作者 | 李美权
单位 | 湖北慧宜医疗集团慧宜医学检验实验室
前 言
类风湿性关节炎（RA）病因不明，多见于中年女性。其临床表现以滑膜炎、软骨和骨破坏为特征，还可出现类风湿结节、类风湿血管炎、心脏病变（包括心包炎、心肌炎及心瓣膜病等，以主动脉闭锁不全为多见）、胸膜炎、肺间质性炎症、巩膜炎、多发性神经炎和单神经炎等关节外受累，20%~40%会继发干燥综合征。
依据病史和临床表现（累及关节数及滑膜炎），结合实验室类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸抗体（抗CCP抗体）、C-反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）检验及影像学检查，进行综合分析，一般不难诊断。
RA作为一种常见的自身免疫性疾病，合并急性白血病、大颗粒淋巴细胞白血病的报道较多，但合并慢性粒细胞白血病，目前报道少见。下面分享一例RA患者复诊血常规显示，白细胞（WBC）显著增高，外周血涂片发现大量幼稚细胞，经行骨髓穿刺等进一步检验，最终被确诊为慢性粒细胞白血病的典型案例。
案例经过
患者，女，56岁。07月02日因“多关节肿痛2月余”入住恩施慧宜中西医结合风湿病医院。体格检查：双手掌指、近指、远指关节、双腕、双肩、双膝、双踝、双足跖趾关节压痛伴肿胀，颈部、腰背部压痛。双腕掌背屈屈曲活动受限。双肩外展，后伸受限。双膝骨擦音、骨擦感。双膝浮髌试验（-）。右侧“4”字征（-）、左侧“4”字征不能完成。直腿抬高试验（-）。
辅助检查：类风湿因子抗体、抗CCP抗体、抗核抗体均正常；免疫全套5项：补体C31.73g/L↑；C-反应蛋白57.63 mg/L↑，血沉75.61mm/h↑，明显升高。血常规（见表1）：白细胞8.23×109/L，红细胞3.70×1012/L↓，血小板337×109/L。
表1 血常规检验结果报告单（7月2日）
双腕关节滑膜增生。双手各掌指关节、指间关节退行性变。诊断为类风湿关节炎，给予改善循环、抗炎止痛、调节免疫等治疗1周，病情好转。出院服用甲氨蝶呤片、叶酸片、双氯芬酸钠缓释片、枸橼酸托法替布片。多次复诊，自觉良好，查ESR与CRP逐渐下降至正常，RF和抗CCP抗体阴性，血常规检查WBC均小于10.0×109/L，无明显异常。
3月30日患者因近段时间来出现四肢关节疼痛复诊，近1年未规律复查。自诉精神、饮食、睡眠可，大小便正常，体重未见明显变化；新装修房屋，入驻2月余。生命体征：体温36.9℃，脉搏76次/分，呼吸20次/分，血压130/80mmHg。神清语利，精神可。皮肤、巩膜无黄染、蜘蛛痣，右手腕、左膝关节旁可见紫癜。浅表淋巴结未触及肿大。腹软，肝脾肋下未触及。
血常规（见表2）：WBC 176.22×109/L↑↑，散点图异常，触及复检规则，外周血涂片见大量幼稚细胞（见图1）。经行骨髓细胞学检查（见表3）：考虑CML。流式细胞学结果提示（见表4）：送检标本中可见约1.2%的髓系原始细胞，粒细胞相对比例增多，CML可能性大。
表2 血常规检验结果报告单（3月30日）
图1 外周血涂片镜检（瑞氏染色×1000倍）
表3 骨髓细胞学检验报告单
表4 骨髓流式细胞免疫荧光分析结果报告单
骨髓活检（见表5）：CD34散在（+）、CD117散在（+）、CD61胞体较小/分叶少巨核细胞（+）、CD14散在少（+）,形态符合慢性粒细胞白血病（MF-1级）。骨髓细胞染色体核型分析（见表6）：46，XX，t(9；22)(q34；q11.2)[20]。BCR/AEL1分型定量（见表7）：p210阳性+；BCR/ABL1（IS）（%）49.5768%。激酶区突变阴性（见表8）。最终诊断为“慢性粒细胞白血病BCR/ABL1p210 阳性（+）慢性期”。
表5骨髓活检结果报告单
表6 骨髓细胞染色体核型分析
表7 BCR::ABL1融合基因p210定量检测(MR4.5)报告单
表8 BCR::ABL1激酶区(KD)突变检测
案例分析
该患者诊断为类风湿关节炎，治疗效果良好，按期复查血常规等无异常。近1年因事繁，且自觉无不适，遵医嘱服药，未按规律复诊，近期多关节出现疼痛而复诊。血常规WBC 176.22×109/L，显著增高，血涂片复检见大量幼稚细胞（包括原始、早、中、晚粒细胞）。类风湿关节炎不至于白细胞如此飙升，且老幼相随。
类白血病白细胞计数显著增高，多数>50×109/L，但一般<120×109/L；或有一定数量的原始和幼稚细胞出现；白细胞胞质中常有中毒颗粒、空泡，胞核固缩，分裂异常。但骨髓象变化不大。除增生活跃及核左移外，常有毒性颗粒改变。少数病例原始和幼稚细胞增多，但无形态畸形。通常红细胞系和巨核细胞系无明显。中性粒细胞碱性磷酸酶活性及积分明显增高，本例NAP染色积分处于参考值下限。可予以鉴别。
慢性粒细胞白血病（CML）外周血白细胞显著升高，原始粒细胞及各阶段幼稚粒细胞均可见，慢性期患者血小板可明显增高达1000×109/L者。本例骨髓细胞学、流式细胞学及骨髓活检结果均符合慢性粒细胞白血病（MF-1级）。Ph染色体是CML的特征性异常染色体，本案例具有t（9；22）（q34；q11）典型易位，BCR/AEL1 p210阳性。诊断“慢性粒细胞白血病”具有足够依据。
案例延伸
目前RA的诊断普遍采用美国风湿病学会（ACR）1987年修订的分类标准。炎症标志物ESR、CRP和抗CCP抗体，能提高诊断的敏感性，为早期诊断和早期治疗提供重要依据，但并不是诊断标准[1]。确诊RA主要依靠特征性的临床表现并除外其他炎症过程[2]。
当患者疑诊为RA时，除临床表现之外，CRP和（或）ESR阳性时，则结合RF及抗CCP抗体的阳性结果即可基本诊断RA，但并非所有的RA患者RF和/或抗CCP抗体会出现阳性[3]。本案例RA的诊断主要依据临床表现，CRP和ESR增高但RF和抗CCP抗体持续阴性。
慢性髓细胞白血病（CML，BCR-ABLI）是一种起源于造血干细胞的骨髓增殖性肿瘤，主要累及粒系，表现为外周血白细胞数量显著增多，出现不同分化阶段的幼稚粒细胞。90%以上患者白血病细胞中有特征性的Ph染色体及其分子标志BCR-ABL1融合基因。
Ph染色体多数为9号和22号染色体之间的平衡易位，即t（9；22）（q34；q11)，为典型易位。起病多较缓慢，初期症状不明显，常因血象异常而发现[4]。血小板明显增高，在疾病的加速期和急变期时，可进行性的减少[5]。
患者有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，常以脾脏肿大为最显著体征。中国慢性髓细胞白血病诊断与治疗指南（版）[6]提出CML诊断标准为：典型的临床表现，合并Ph染色体和（或）bcr/abl基因阳性即可确定诊断。本案例患者临床表现不典型，主要依据实验室检测结果诊断。
白细胞疾病的实验诊断一般可按照如下路径，完成对主要白细胞疾病的初步诊断。根据外周血白细胞计数分为增高、正常和降低三种类型；再通过外周血涂片白细胞的形态学分类计数分成两种情况：正常和异常白细胞形态学。异常白细胞形态学又分为良性形态学改变和恶性形态学改变两种类型：恶性形态学改变主要是指原始细胞或幼稚细胞增多并伴有白血病性形态学异常（例如出现Auer小体、颗粒异常增多、细胞核形态异常、胞浆中异常包涵体等）。结合临床表现，一般可获得最终诊断[7]。
关于血液系统恶性肿瘤与风湿性疾病之间有很多学说，然而类风湿关节炎合并慢性粒细胞白血病文献记录少见，究竟是类风湿关节炎引起慢性粒细胞白血病，或是慢性粒细胞白血病引起类风湿关节炎，或是两者独立存在，或是存在某种潜在的致病因素，或是某种药物引起，目前尚不清楚[8]。甚或类风湿关节炎症状和体征是否是慢性髓细胞白血病的早期表现，都还有待临床上的进一步验证与研究。
案例总结
血常规检查可谓真正的常规，本案例的特别之处就是由一个“常规”逮住了一个非常规。真所谓“春花秋月何时了，慢粒知多少？让慢粒真正成为慢性病，确诊靠基因，筛查看两图：血常规+散点图+形态图+病史”。故日常检验项目，不可等闲视之，仍能体现“实验室诊断”的价值。对于RA患者，应定期复查血常规。
该患者本因类风湿关节炎复查血常规，结果触及复检规则，得以及早发现慢性粒细胞白血病，如检验人员稍事懈怠，懒于涂片，则“魔鬼”漏网，患者失去最佳诊疗时机，造成遗憾。故作为检验人，责任心不可缺少，人工形态学技能不可缺失，实验室更应形成规范的检验流程，并严格遵照执行，才能在诊疗活动中真正成为医生的“眼睛”。
【参考文献】
[1]葛均波. 内科学[M]. 第8版. 北京：人民卫生出版社，，811.
[2]郑铁生，倪培华. 临床检验医学[M]. 第1版. 北京：人民卫生出版社，，264.
[3]尚红，王兰兰. 实验诊断学[M].第3版.北京：人民卫生出版社，，279.
[4]夏薇，陈婷梅. 临床血液学检验技术[M].第1版.北京：人民卫生出版社，，295.
[5]刘兵城. 中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(版)[J]. 中华血液学杂志，，05:464-470.
[6]张时民，王庚. 血象-外周血细胞图谱[M].第1版.北京：人民卫生出版社，，126.
[7]尚红，王兰兰. 实验诊断学[M].第3版.北京：人民卫生出版社，，72.
[8]殷元万，孙志强. 类风湿关节炎合并慢性粒细胞白血病一例[A]. 贵州省血液学会.贵州省血液学年会论文汇编[C]. 贵州省血液学会，，169.
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼
