咪唑并[2 1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺的衍生物及其制法和医疗应用的制作方法

专利名称：咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺的衍生物及其制法和医疗应用的制作方法

技术领域：

本发明涉及咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺的衍生物，其制法及在医疗方面的应用。

本发明的化合物相应于通式(Ⅰ)

式中X代表氢、氟、氯或溴原子，或者甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲磺酰基、氰基或氨基羰基，R1代表氢原子或者C1～C4的烷基，R2代表氢原子，或者任意地由一个或几个氟原子、由甲氧基、由二甲氨基或由苯基取代的直链的、支链的或环状的C1～C5烷基，或者丙-2-烯基，或者丙-2-炔基，或者苯基，或者R1和R2与其所连的氮原子一起构成吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，六氢氮杂

-1-基，4-(苯基甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-(苯基甲基)哌嗪-1-基，吗啉-1-基或硫代吗啉-1-基，其中，在Chem.Pharm.Bull.，36(12)，4760～4768(1988)中作为合成中间体叙述的化合物，即式中X代表4位氢或溴原子，R1和R2各代表氢原子的两种化合物除外。

本发明的化合物可以为游离碱或酸加成盐形式。

根据本发明，这些化合物可按下述反应式1所述的方法制备。

根据反应式1所述方法，于20～120℃下，在质子性溶剂如乙酸中，使通式(Ⅱ)的咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物(其中X如上所定义)与二羟乙酸反应，生成通式(Ⅲ)的α-羟基乙酸衍生物。于20～60℃下，在有机碱如吡啶的存在下，使后者与乙酐反应，生成相应的α-乙酰氧基乙酸衍生物，其本身于20～50℃下在惰性溶剂如氯化或醚溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中用N，N′-羰基二咪唑进行处理，然后于0～20℃就地将如此得到的中间体酰咪唑用通式为HNR1R2的胺(式中R1和R2均如上所定义)处理。

得到了通式(Ⅳ)的α-羟基乙酰胺衍生物，然后于20～80℃下，在惰性溶剂如氯化或醚溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，用硫酸或磷酸的多卤化物，如亚硫酰氯或磷酰氯或任何其他相当的试剂进行处理，生成通式(Ⅴ)的α-卤代乙酰胺衍生物(其中X，R1和R2均如上所定义，Hal代表卤素原子，如氯)。

最后将通式(Ⅴ)的化合物，或者于-40～40℃，在质子性溶剂如脂肪醇例如甲醇或乙醇或在可以与水相混溶的惰性溶剂如二噁烷或四氢呋喃中与还原剂如简单的或复合的碱金属氢化物例如硼氢化钠或硼氢化钾反应，或者于20～40℃下，在惰性溶剂如氯化溶剂例如二氯甲烷中，任意地在可以与水相混溶的惰性助溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的存在下，与还原剂如碱金属硫代硫酸盐或碱金属连二亚硫酸盐如硫代硫酸钠或连二亚硫酸钠，或与羟甲基次硫酸钠(Rongalite

)反应。

当符号R1和R2各代表甲基时，本方法的一种变化形式包括，于20～80℃下，在质子性溶剂如乙酸中，将通式(Ⅱ)的化合物用通式HC(O)C(O)NR1R2的乙醛酰胺(其中R1和R2各代表甲基，就地如EP-251859 专利说明书中所述方法用2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺制得)处理制得通式(Ⅳ)的α-羟基乙酰胺衍生物。

通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物均为新的化合物，作为反应式1所述制法的中间体，为本发明的一部分。

下述反应式2表示另一种制法。

它包括在20～50℃下，在惰性溶剂如氯化或醚溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃中，将通式(Ⅵ)的咪唑并〔2，1-b〕-苯并噻唑-3-乙酸衍生物(其中X如上所定义)与试剂如N，N′-羰基二咪唑或亚硫酰氯，或任何其他相当的试剂反应，制得通式(Ⅶ)的化合物(其中X如上所定义，Z代表卤素原子或者咪唑基)，最后用通式HNR1R2的胺(其中R1和R2均如上所定义)于0～25℃下处理所述的化合物。

按文献所述的所有方法，例如Yakugaku Zasshi，60，132(1940);Bull.Soc.Chim.Fr.，1277(1966);J.Indian Chem.Soc.，51，1031(1974);J.Med.Chem.，29，386(1986)中所述方法，可以制得通式(Ⅱ)的咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物。

通式(Ⅵ)的咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸衍生物可以按照与Chem.Pharm.Bull.，36，4760(1988)所述方法类似的方法制得。

下边实施例说明本发明一些化合物的制法。元素微量分析和红外与核磁共振光谱证实制得的化合物的结构。

在实施例标题中括号内的编号相应于下边表1的第1栏中的编号。

实施例1(化合物1)N-甲基-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺1.1. α-羟基-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸在一个120℃浴中，将36克(0.14摩尔)2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑和26.5克(0.28摩尔)二羟乙酸在1升乙酸中的混合物加热6小时。在减压下蒸发溶剂并在水和二氯甲烷的混合物中结晶残余物。经过滤收集固体，水洗并干燥。得到37.6克化合物。

熔点140～143℃。

1.2. α-羟基-N-甲基-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺将37.6克α-羟基-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸溶于750 毫升吡啶和乙酐50/50(体积比)混合物中，在环境温度下搅拌混合物过夜，在减压下蒸发溶剂。在乙醇中结晶残余物，将其用乙醚洗涤并干燥。使12.2克(0.033摩尔)如此制得的α-乙酰氧基乙酸与8.1克(0.05摩尔)N，N′-羰基二咪唑在160 毫升无水四氢呋喃中反应，于环境温度下将混合物搅拌1.5小时，然后用过量的无水甲胺气体处理。继续搅拌16小时，然后在减压下蒸发溶剂。用二氯甲烷和水溶解残余物，分离有机相，将其干燥并减压下蒸发溶剂，得到9.9克产物。用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，得到9.3克化合物。

熔点230～232℃。

1.3. α-氯-N-甲基-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺盐酸盐在环境温度下，将9.2克(0.027摩尔)在200毫升无水二氯甲烷中的α-羟基-N-甲基-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺用50毫升的亚硫酰氯处理16小时。在减压下蒸发溶剂，在乙醚中结晶残余物并将其干燥。得到10.2克盐酸盐，将其直接用于下一步中。

1.4.N-甲基-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺于环境温度下，用11.6克(0.075摩尔)Rongalite 处理9.8克(0.025摩尔)在200毫升的二氯甲烷中的α-氯-N-甲基-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺24小时。过滤悬浮液，用碳酸氢盐溶液洗涤滤液，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发滤液。用二氯甲烷/甲醇(99/1)混合物洗脱进行硅胶柱层析纯化，并在乙醇中重结晶。

最终得到4.1克化合物。

熔点260～263℃。

实施例2(化合物20)2-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺2.1. α-羟基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸在一个80℃浴中，将50克(0.178摩尔)2-(4-甲氧基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑，32.8克(0.356摩尔)二羟乙酸和1200毫升乙酸的混合物加热5.5小时。在减压下蒸发溶剂，并在水和二氯甲烷的混合物中结晶残余物。经过滤分离残余物，用水洗涤，然后用乙醇洗涤，再用乙醚洗涤。得到34.65克化合物。

熔点160～163℃。

2.2. α-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺将34.65克α-羟基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸溶于480毫升吡啶和乙酐50/50(体积比)的混合物中，在环境温度下搅拌混合物过夜。在减压下蒸发溶剂，在乙醇中使残余物结晶，用乙醚洗涤结晶并将其干燥。

在环境温度下，将7.5克(0.019摩尔)这样得到的α-乙酰氧基乙酸，4.32克(0.027摩尔)N，N′-羰基二咪唑和90毫升无水四氢呋喃的混合物搅拌1.5小时。在冰浴中冷却混合物并用过量的无水二甲胺气体处理。在环境温度下继续搅拌16小时，在减压下蒸发溶剂。再用水溶解残余物，经过滤分离不溶物;将其用水洗涤，乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤。在乙醇中重结晶之后，得到3.08克化合物。

熔点225～227℃。

2.3. α-氯-2-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺盐酸盐在环境温度下，用15毫升亚硫酰氯将2.95克在60毫升无水二氯甲烷中的α-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺处理16小时。在减压下蒸发溶剂，在乙醚中结晶残余物，得到3.13克盐酸盐，将其直接用于下一步中。

2.4. 2-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺在环境温度下，用3.34克(0.022摩尔)在50毫升二氯甲烷和40毫升N，N-二甲基甲酰胺中的Rongalite 处理3.0克(0.007摩尔)α-氯-2-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺盐酸盐24小时。过滤悬浮液，在减压下蒸发滤液，再用水和二氯甲烷溶解残余物，分离有机相，用含碳酸氢盐的水洗涤后用水洗涤，将其干燥并在减压下蒸发溶剂。在乙醇中重结晶残余物，最后分离出1.62克化合物。

熔点210～213℃。

实施例3(化合物15)N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺3.1. α-羟基-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸在环境温度下，将19克(0.072摩尔)2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑和13.2克(0.143摩尔)二羟乙酸在450毫升乙酸中的混合物搅拌2天。在减压下蒸发溶剂，并在水和二氯甲烷混合物中结晶残余物。过滤得到的悬浮液，固体物用水洗涤，用乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤。真空干燥之后，得到23.7克化合物。

熔点173～176℃。

3.2. α-羟基-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺将23克(0.068摩尔)α-羟基-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸溶于440毫升吡啶和乙酸50/50(体积比)的混合物中，在环境温度下搅拌混合物16小时，然后在减压下蒸发溶剂。在环境温度下，将9.33克(0.024摩尔)这样得到的油状α-乙酰氧基乙酸和5.37克(0.033摩尔)N，N′-羰基二咪唑在175 毫升无水四氢呋喃中的混合物搅拌1.5小时。用冰水浴冷却混合物，并将其用过量的无水甲胺气体处理。在环境温度下继续搅拌16小时，然后在减压下蒸发溶剂。再用水和二氯甲烷溶解残余物，分离有机相，将其干燥并在减压下蒸发溶剂。

得到7.3 克产物，用二氯甲烷/甲醇(99/1)混合物洗脱，经硅胶柱层析纯化，得到5.3克化合物。

熔点179～182℃。

3.3. α-氯-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺盐酸盐在环境温度下，用24毫升亚硫酰氯在100毫升二氯甲烷中处理4.6克(0.013摩尔)α-羟基-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺16小时。在减压下蒸发溶剂并在乙醚中使残余物结晶。得到5.17克盐酸盐，直接用于下一步中。

3.4. N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺在环境温度下，用5.9克(0.038摩尔)在90毫升二氯甲烷和70毫升N，N-二甲基甲酰胺中的Rongalite 处理5.17克(0.013摩尔)α-氯-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺24小时。

过滤得到的悬浮液，在减压下蒸发滤液，用水和二氯甲烷溶解残余物，分离有机相，用含碳酸氢盐的水将其洗涤，再用水洗涤，干燥并在减压下蒸发溶剂。残余物用乙醇重结晶纯化后，最终分离出2.37克化合物。

熔点201～203℃。

实施例4(化合物6)2-(2-氯苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺4.1. 2-(2-氯苯基)-α-羟基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸在80℃浴中，将27.7克(0.097摩尔)2-(2-氯苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑和14.4克(0.194摩尔)二羟乙酸在500毫升乙酸中的混合物加热3.5小时。

在减压下蒸发溶剂，用水溶解残余物，经过滤收集固体，用水洗涤，将其溶解在乙醇中并在减压之下浓缩溶液。用乙醚洗残余物并在真空下干燥。得到32.6克化合物。熔点180～184℃。

4.2. 2-(2-氯苯基)-α-羟基-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺在环境温度下，将32.6克(0.091摩尔)2-(2-氯苯基)-α-羟基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸，400毫升吡啶和400毫升乙酸的混合物搅拌16小时。在减压下将其浓缩，用乙醚溶解残余物，经过滤收集固体并真空干燥。将11克(0.027摩尔)这样得到的α-乙酰氧基乙酸与4.9克(0.030摩尔)N，N′-羰基二咪唑在140毫升无水四氢呋喃中反应，在环境温度下搅拌混合物1小时，然后用冰浴冷却并用过量的无水二甲胺气体处理。

在环境温度下搅拌16小时，然后在减压下蒸发溶剂。用二氯甲烷和水溶解残余物，分离有机相，用水洗涤至中性pH值，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，用乙醚洗涤残余物。得到6.7克化合物。

熔点203℃。

4.3. α-氯-2-(2-氯苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕-苯并噻唑-3-乙酰胺盐酸盐在环境温度下，用34毫升亚硫酰氯处理6.4克(0.016摩尔)在340毫升无水二氯甲烷中的2-(2-氯苯基)-α-羟基-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺，然后在减压下蒸发溶剂和过量的亚硫酰氯。用无水乙醚洗涤固体残余物，并将其真空干燥。得到7.0克化合物。

4.4. 2-(2-氯苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺于环境温度下，用7.3克(0.047摩尔)在320毫升二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺50/50(体积比)混合物中的Rongalite

处理7.0克(0.016摩尔)α-氯-2-(2-氯苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺40小时。过滤悬浮液，减压下浓缩滤液。用水溶解残余物，经过滤收集固体，用含碳酸氢盐的水洗涤然后用水洗至中性pH，将其溶于乙醇中，在减压下蒸发乙醇，将残余物在乙醚中结晶，真空干燥，用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物洗脱，经硅胶柱层析将其纯化，并在乙酸乙酯中重结晶。得到1.5克化合物。

熔点159～162℃。

实施例5(化合物4)2-(4-氟苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺5.1. 2-(4-氟苯基)-α-羟基-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺在一个1000毫升圆底烧瓶中，将39.2克(0.22摩尔)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和55毫升稀释在370毫升乙酸中的37%盐酸混合，加热混合物，同时在60℃浴中将其搅拌1.5小时。

然后加入18.3克(0.22摩尔)乙酸钠，接着分批加入20克(0.074摩尔)2-(4-氟苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑，继续加热和搅拌2小时。

在减压下蒸发混合物，用水和二氯甲烷溶解残余物，经过滤除去不溶物，分离有机相，用含碳酸氢盐的水洗涤，用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷/甲醇(97/3)混合物洗脱，经硅胶柱层析纯化，然后在乙醚中结晶。得到7.7克化合物。

熔点212～215℃。

5.2. α-氯-2-(4-氟苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕-苯并噻唑-3-乙酰胺盐酸盐在环境温度下，用40毫升在400毫升二氯甲烷中的亚硫酰氯处理7.6克(0.02摩尔)2-(4-氟苯基)-α-羟基-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺16小时，在减压下蒸发溶剂和过量亚硫酰氯。用无水乙醚溶解残余物，将其过滤并干燥。得到7.9克化合物。

5.3. 2-(4-氟苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺于环境温度下，用8.6克(0.056摩尔)的Rongalite 处理7.9克(0.019摩尔)在360毫升的二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺50/50(体积比)的混合物中的α-氯-2-(4-氟苯基)-N，N-二甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺18小时。过滤悬浮液，并在减压下蒸发滤液，用碳酸氢钠水溶液处理蒸发后的残余物。经过滤收集固体，用水洗至中性pH，然后用乙醇和乙醚洗涤，在真空下干燥。最后，用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物洗脱进行硅胶柱层析纯化，在乙醇中重结晶。得到3.0克化合物。

熔点230～231℃。

实施例6(化合物9)2-(4-氯苯基)-N-甲基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺在环境温度下，用0.54克(0.0033 摩尔)在15毫升无水四氢呋喃中的N，N′-羰基二咪唑处理1克(0.003摩尔)2-(4-氯苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸。用冰浴冷却混合物，并用过量的无水甲胺气体处理。在环境温度下搅拌混合物15小时，在真空下浓缩，经过滤收集固体，将其用水洗至中性pH，然后用乙醇和乙醚洗涤，将其干燥，在乙醇中重结晶将其纯化。得到0.57克化合物。

熔点277～278℃(分解)。

实施例7(化合物21)2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺7.1. α-羟基-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸在一个120℃浴中将36克(0.144摩尔)2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑，1000毫升乙酸和26.5克(0.288摩尔)二羟乙酸的混合物加热6小时。蒸发溶剂，用乙醚溶解残余物，滤集结晶，干燥。得到37.63克化合物。

7.2. α-羟基-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺于环境温度下，将37.6克(0.116摩尔)α-羟基-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸，380毫升吡啶和380毫升乙酐的混合物搅拌16小时。

在减压下蒸发溶剂，用甲苯溶解残余物两次，将其蒸发，再用乙醇溶解残余物，经过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥。得到31.17克中间体α-乙酰氧基乙酸衍生物，将其中12.2克(0.033摩尔)该衍生物溶解于160毫升四氢呋喃中，分批地加入8.1克(0.050摩尔)N，N′-羰基二咪唑，继续搅拌1.5小时，然后用干燥氨气流处理混合物1.5小时。继续搅拌16小时，加水并在减压下蒸发四氢呋喃，用二氯甲烷溶解残余物，经过滤收集固体，将其干燥，并用100 毫升甲醇、100 毫升水和20克碳酸钾的混合物处理，经过滤收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤。干燥后，得到6.59克化合物。

熔点239～241℃。

7.3. α-氯-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺盐酸盐向6.45克(0.020摩尔)在150毫升二氯甲烷中的α-羟基-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺中，滴加入36毫升(0.5摩尔)亚硫酰氯并搅拌混合物16小时。在减压下蒸发二氯甲烷，用甲苯除去过量的亚硫酰氯，并用乙醚洗涤所得到的固体。得到6.84克盐酸盐。

收率90%。

7.4. 2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺在环境温度下，将6.5克(0.0159摩尔)α-氯-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺盐酸盐，150毫升二氯甲烷和7.94克(0.048摩尔)Rongalite 的混合物搅拌16小时。加入碳酸氢钠水溶液，经过滤收集固体，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，将其在乙醇中重结晶，然后在甲醇中重结晶两次。

最终得到0.81克化合物。

熔点246～248℃。

实施例8(化合物22)2-(4-溴苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺

8.1. 2-(4-溴苯基)-α-羟基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸在80℃的浴中，将33克(0.1摩尔)2-(4-溴苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑，650毫升乙酸和18.45克(0.2摩尔)二羟乙酸的混合物加热3.5小时。

蒸发溶剂，用二氯甲烷和水溶解残余物，经过滤收集固体，依次用水、乙醇和乙醚洗涤。干燥后，得到36.41克化合物。

收率90%。

8.2. 2-(4-溴苯基)-α-羟基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺在环境温度下，将47克(0.116摩尔)2-(4-溴苯基)-α-羟基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸，380毫升吡啶和380毫升乙酐的混合物搅拌16小时。

在减压下蒸发溶剂，用甲苯溶解残余物两次，将其蒸发，再用乙醇溶解残余物，经过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥。得到46.69克中间体α-乙酰氧基乙酸衍生物，将其中15.3克(0.034摩尔)溶在160毫升四氢呋喃中，分批地加入8.36克(0.051摩尔)N，N′-羰基二咪唑，继续搅拌1.5小时，然后用干燥氨气流处理混合物1.5小时。继续搅拌16小时，加水并在减压下蒸发四氢呋喃，用水溶解残余物，经过滤收集固体，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥，将其用120毫升甲醇、120毫升水和25克碳酸钾的混合物处理，经过滤收集固体，依次用水和乙醚洗涤。干燥后，得到9.41克化合物。

熔点254～257℃。

8.3. 2-(4-溴苯基)-α-氯咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺盐酸盐往9克(0.022摩尔)2-(4-溴苯基)-α-羟基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺在180毫升二氯甲烷中滴加55毫升(0.56摩尔)亚硫酰氯并将混合物搅拌16小时。在减压下蒸发二氯甲烷，用甲苯除去过量亚硫酰氯，并用乙醚洗涤得到的固体。得到9.39克盐酸盐。

8.4. 2-(4-溴苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺在环境温度下，将9克(0.0197 摩尔)2-(4-溴苯基)-α-氯咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺的盐酸盐，160毫升二氯甲烷，160毫升N，N-二甲基甲酰胺和9.1克(0.059摩尔)Rongalite

的混合物搅拌16小时。

过滤混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤固体，然后水洗，再用乙醇洗涤，最后用乙醚洗涤。得到4.15克产物。另外蒸发滤液，用水溶解残余物，经过滤收集固体，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、乙醇和乙醚洗涤。干燥后，又得到1.92克产物，加到前边产物中，总共为6.07克。在甲醇中重结晶之后，最终分离出2.02克化合物。

熔点287～290℃。

实施例9(化合物29)N-(丙-2-烯基)-2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺在氮气氛中，在2.5克(0.008摩尔)2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸在40毫升无水四氢呋喃中的悬浮液中加1.77克(0.011摩尔)N，N′-羰基二咪唑。在环境温度下搅拌2.5小时，然后加入0.69毫升(0.0089 摩尔)丙-2-烯基胺并继续搅拌4小时。在减压下蒸发溶剂，用水和二氯甲烷溶解残余物。水洗有机相并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂之后，得到2.33克残余物，用二氯甲烷/甲醇(99/1)的混合物洗脱，经硅胶柱层析纯化，然后在乙醇中重结晶。得到1.65克化合物。

熔点210～212℃。

实施例10(化合物42)N-乙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺在氮气氛下，在2克(0.0059 摩尔)2-(4-甲氧基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸在45毫升无水四氢呋喃中的悬浮液中加入1.44克(0.0088摩尔)N，N′-羰基二咪唑。于环境温度下搅拌反应混合物1.5小时，然后用冰浴冷却，通入5毫升无水液体乙胺并在环境温度下搅拌18小时。

在减压下蒸发溶剂，用水溶解残余物。经过滤分离不溶物，将其用水、乙醇然后用乙醚洗涤。先在乙醇中重结晶，再用二氯甲烷/甲醇(99/1)混合物洗脱，经硅胶柱层析纯化得到的化合物。在乙醚中重结晶后，得到1.16克化合物。

熔点224～225℃。

实施例11(化合物55)1-〔(2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-基)乙酰基〕-4-甲基哌嗪在3克(0.0097摩尔)2-苯基咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸在100毫升无水二氯乙烷中的悬浮液中，加入2.35克(0.0146摩尔)N，N′-羰基二咪唑，并在环境温度下搅拌10分钟。在得到的溶液中加入0.97克(0.0097摩尔)N-甲基哌嗪在10毫升二氯甲烷中的溶液。在环境温度下，搅拌反应混合物6小时，然后将其倒入100毫升水中。倾析有机相，将其水洗并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂之后，得到2.73克油状物，在乙酸乙酯中结晶。用氯化氢乙醚溶液制得盐酸盐，并在丙醇中重结晶，将其纯化。用稀氨溶液分解盐酸盐，并用二氯甲烷抽取这样得到的碱。水洗有机相，将其干燥，蒸发溶剂并在乙酸乙酯中重结晶残余物。得到2.2克化合物。

熔点195～196℃。

实施例12(化合物59)1-〔(2-(4-氯苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-基〕乙酰基〕吡咯烷在2克(0.0059摩尔)2-(4-氯苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸在50毫升无水二氯甲烷中的悬浮液中，加入1.4克(0.0087摩尔)N，N′-羰基二咪唑，并在环境温度下，搅拌反应混合物10分钟。在得到的溶液中加入0.42克(0.0058摩尔)吡咯烷在5毫升二氯甲烷中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物6小时，然后将其倒入50毫升水中。倾析有机相，水洗后用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂后，使残余物在异丙醇中结晶。得到1.9克化合物。

熔点248～249℃。

实施例13(化合物72)2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺13.1. α-羟基-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸在环境温度下，将19克(0.072 摩尔)2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑和13.2克(0.143 摩尔)二羟乙酸在450毫升乙酸中的混合物搅拌2天。在减压下蒸发溶剂并在水和二氯甲烷混合物中使残余物结晶。过滤得到的悬浮液，依次用水、乙醇和乙醚洗涤固体。真空干燥之后，得到23.7克化合物。

熔点173～176℃。

13.2. α-羟基-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺将23克(0.068 摩尔)α-羟基-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸溶于440毫升吡啶和乙酸50/50(体积比)的混合物中，在环境温度下搅拌混合物16小时，然后在减压下蒸发溶剂。

在环境温度下，将9.33克(0.024摩尔)如此制得的油状α-乙酰氧基乙酸和5.37克(0.033 摩尔)N，N′-羰基二咪唑在175毫升无水四氢呋喃中的混合物搅拌1.5小时。用冰水浴冷却混合物，并用过量干燥氨气处理。于环境温度下，继续搅拌16小时，然后在减压下蒸发溶剂。用水和二氯甲烷溶解残余物，过滤得到的悬浮液。用水、乙醇和乙醚洗涤固体。得到6.1克α-乙酰氧基-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺，用12克碳酸钾在300毫升水和甲醇50/50(体积比)混合物中将其处理，在环境温度下搅拌混合物100小时。

经过滤分离固体，用水、用乙醇然后用乙醚将其洗涤几次。得到5.4克化合物。

熔点253～255℃。

13.3. α-氯-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺盐酸盐在环境温度下，用28毫升亚硫酰氯在110毫升二氯甲烷中处理5.2克(0.015摩尔)α-羟基-2-(3-甲基苯基)-咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺16小时。在减压下蒸发溶剂，并在乙醚中使残余物结晶。得到5.7克盐酸盐，将其直接用于下一步中。

13.4. 2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺在环境温度下，用6.7克(0.044摩尔)Rongalite 在100毫升二氯甲烷和80毫升N，N-二甲基甲酰胺中处理5.7克(0.014摩尔)α-氯-2-(3-甲基苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺24小时。过滤得到的悬浮液，蒸发滤液，用水溶解残余物，过滤得到的固体，用饱和碳酸氢钠溶液、水、乙醇和乙醚洗涤。得到2.1克化合物，在乙醇中重结晶，然后再在甲醇中重结晶。最终分离出1.03克纯化合物。

熔点243～246℃。

实施例14(化合物70)2-(4-氯苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酰胺在环境温度下，用0.54克(0.0033摩尔)N，N′-羰基二咪唑在15毫升无水四氢呋喃中处理1克(0.003摩尔)2-(4-氯苯基)咪唑并〔2，1-b〕苯并噻唑-3-乙酸1小时。

用冰浴冷却混合物，将其用过量的干燥氨气处理。于环境温度下搅拌混合物15小时，在真空下将其浓缩，经过滤收集固体，用水洗至中性pH，然后用乙醇和乙醚洗涤，将其干燥，并在乙醇中重结晶纯化，得到0.63克化合物。

熔点288～290℃(分解)。

下边表1说明通式(Ⅰ)的一些化合物的化学结构和物理性质。除了化合物32是盐酸盐，和化合物90是水合物之外，所有化合物均为碱形式。

在“m.p.(℃)”栏中，(d)表示熔点(分解)。

下边表2说明反应式1所述方法中的中间体，通式(Ⅳ)的一些化合物的化学结构和物理性质。所有化合物均为碱形式。

在“m.p.(℃)”栏中，(d)表示熔点(分解)。

本发明的化合物均进行过药理学试验，这些试验表明了其作为有医药活性的物质的价值。

对ω1(1型苯并二氮杂

)和ω2(2型苯并二氮杂

)受体膜结合的研究按照Fund.Clin.Pharmacol.，2，159～170(1988)中，由S.Z.Langer和S.Arbilla 所述方法的一种变化形式，用3H-flumazenil代替3H-安定作为放射性配体，测定化合物对小脑ω1和脊髓ω2受体的亲合力。将小脑或脊髓组织分别在120或30倍体积的冰冷的缓冲液(50 mM Tris/HCl，pH7.4，120 mM NaCl，5 mM KCl)中匀化，在稀释至1/3后，使悬浮液与1nM3H-flumazenil(比活性78Ci/mmol，New England Nuclear)和不同浓度的本发明的化合物一起(最终体积525微升)温育。于0℃温育30分钟后，在 Whatman GF/B

滤器上真空过滤样品，立即将其用冰冷的缓冲液洗涤。在未标记的1μM安定存在下，测3H-flumazenil的特异结合。按常用的方法分析数据，并计算IC50浓度，IC50为抑制50%3H-flumazenil结合的浓度。

在这些试验中，本发明化合物的IC50介于0.1～1000nM之间。

抗惊厥活性的研究对经电击或注入戊四氮诱导的小鼠最大程度惊厥的活性在Antiepileptic Drugs，Raven Press，New York，111～126(1982)中，由E.A.Swinyard和J.H.Woodhead叙述了该试验方案。

在要测试的化合物经腹膜内给药30分钟之后，用经角膜的电极通电流(0.4s，60 mA，50 Hz)后立即或者皮下注入戊四氮(125毫克/千克)后30分钟期间记下惊厥的(伸后爪)小鼠数目。结果由AD50表示。AD50为保护50%动物的剂量，按J.T.Lichtfield和F.Wilcoxon(J.Pharm.Exp.Ther.，96，99～113(1949)的方法，由一组8～10只小鼠各给药3或4个剂量计算出的。

本发明的化合物的AD50，在此试验中，经腹膜内途径为1～100毫克/千克之间。

对异烟肼诱导的小鼠惊厥的活性按G.Parrault，E.Morel，D.Sanger和B.Zivkovic在J.Pharmacol，156，189～196(1988)中所述的方案，经皮下给异烟肼(800毫克/千克)同时经腹膜内途径注入要测试的化合物，由所诱导的惊厥出现前的潜伏时间来确定化合物的内在活性。结果用AD50表示。AD50是相对于对照动物而言，产生最大作用的50%的剂量，由一组8～10只小鼠各给药3或4个剂量测得的。

在此试验中，本发明的化合物的AD50经腹膜内途径为1～50毫克/千克，根据化合物不同，最大作用可高达350%。

抗焦虑活性的研究根据J.R.Vogel，B.Beer和D.E.Clody在Psychopharmacologia(Berl.)，21，1～7(1971)中所述方法，评价大鼠在戒酒试验(drink-taking conflicttest)中的抗焦虑活性。

在48小时流食之后，将大鼠置于隔音并装有与每20次舌动放出轻微电击的一个抗焦虑仪相联的吸水管的室内。在3分钟内自动记录所接受电击的数目，并能评价测试的化合物的抗焦虑活性。用最小有效剂量(MED)表示结果，MED表示相对于对照动物中观察的数目而言使接受电击的数目明显增加的剂量。

在此试验中，本发明的化合物的MED经腹膜内途径或口服为10～100毫克/千克之间。

对本发明化合物进行的试验结果表明，在体外，它们从在小脑和脊髓中的3H-flumazenil特定结合位点取代了3H-flumazenil;因此，它们对位于GABAA-ω部位-氯化物通道大分子复合物内的ω1和ω2(1型和2型苯并二氮杂

)位点具有亲合力。

在体内，它们表现为完全的或部份的兴奋剂，或者对于这些受体为拮抗剂。

它们有抗惊厥和抗焦虑性质，因此，可以用于治疗与GABA能传导紊乱有关的疾病，如忧虑，睡眠障碍，癫痫，痉挛，肌肉挛缩，认识障碍，嗜酒戒断症状等。

为此，它们可以以与适当的药物赋形剂结合的，经肠道或不经肠道给药的任何格林制剂形式，如片剂、包衣丸、硬或软胶囊剂、口服或注射或悬浮液、栓剂等形式使用，所含的剂量允许每日服用1～1000毫克活性物质。

权利要求

1.制备通式(Ⅰ)的化合物的方法，

式中X代表氢、氟、氯或溴原子或者甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲磺酰基、氰基或氨基羰基，R1代表氢原子或者C1～C4的烷基，R2代表氢原子，或者任意地由一个或几个氟原子、由甲氧基、由二甲氨基或由苯基取代的直链的、支链的或环状的C1～C5烷基，或者丙-2-烯基，或者丙-2-炔基，或者苯基，或者R1和R2与其所连的氮原子一起构成吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，六氢氮杂

-1-基，4-(苯基甲基)哌啶-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-(苯基甲基)哌嗪-1-基，吗啉-1-基或硫代吗啉-1-基，该方法的特征在于，在质子性溶剂中，使通式(Ⅱ)的咪唑并[2，1-b]苯并噻唑(其中X如上所定义)与二羟乙酸反应，生成通式(Ⅲ)的α-羟基乙酸衍生物，

然后，在有机碱存在下，使后者与乙酐反应，生成相应的α-乙酰氧基乙酸衍生物，其本身用N，N＇-羰基二咪唑在惰性溶剂中进行处理，然后就地将如此得到的中间体酰咪唑用通式为HNR1R2的胺(其中R1和R2如上所定义)处理，生成通式(Ⅳ)的α-羟基乙酰胺衍生物，

然后，在惰性溶剂中，将其用硫酸或磷酸的多卤化物处理，生成通式(Ⅴ)的α-卤代乙酰胺衍生物，

其中X，R1和R2均如上所定义，Hal代表卤素原子，最后使通式(Ⅴ)化合物或者在质子性溶剂或可以与水相混溶的惰性溶剂中，与还原剂，如简单的或复合的碱金属氢化物反应，或者在氯化惰性溶剂中，任意地在可以与水相混溶的助溶剂存在下，与还原剂例如碱金属硫代硫酸盐或碱金属连二亚硫酸盐，或与羟甲基次硫酸钠(Rongalite )反应。

全文摘要

通式(Ⅰ)的化合物，其中X代表氢或卤素或甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲磺酰基、氰基或氨基羰基，R

文档编号C07D513/04GK1068826SQ92105769

公开日1993年2月10日 申请日期1992年7月17日 优先权日1991年7月19日

发明者P·乔治, D·迪佩雷蒂, J·F·吉贝特, M·曼加尼, O·勒加卢德 申请人:合成实验室公司