计算机辅助药物设计中的分子动力学模拟
计算机辅助药物设计中的分子动力学模拟
肖旭东
一、分子动力学概述
随着生命科学理论和计算分析方法的快速发展，新药研究已经进入一个全新的时期，计
算机辅助药物设计正是其中的领头技术，通过虚拟筛选潜在的药物小分子，可以大大降低新
药研发的成本。 分子动力学(MD)模拟作为计算生物学的一个分支，为研究蛋白质动力学行
为、蛋白质动态相互作用和生物网络分析提供了新视角、新途径，可以从更微观的角度(分
子水平)研究药物靶点蛋白的结构和其它各种性质，实现高效准确的虚拟筛选。
分子动力学历年发表的文章总数
5000
4500
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
1960 1970 1980 1990 2000
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图1. 使用分子动力学模拟发表的SCI 论文数 。
分子动力学是一门结合物理，数学和化学的综合技术。分子动力学是一套分子模拟方法，
该方法主要是依靠牛顿力学来模拟分子体系的运动，以在由分子体系的不同状态构成的系统
中抽取样本，从而计算体系的构型积分，并以构型积分的结果为基础进一步计算体系的热力
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学量和其他宏观性质 。
目前，比较流行的分子动力学软件主要有：AMBER、CHARMM、NAMD、GROMACS。前两个软
件开发得比较早，功能多样、使用率高，但是收费；后两个则是开源的，可以免费使用。如
果有需要学习，它们的官网上都有合适的教程。
年诺贝尔化学奖授予了这个领域的三位科学家，表彰他们为大分子体系建立了多
尺度模型 (即动力学的理论基础)。其中Martin Karplus 即为CHARMM 研究小组的领头人。
The Nobel Prize in Chemistry
Martin Karplus Michael Levitt Arieh Warshel
The Nobel Prize in Chemistry was awarded jointly to Martin Karplus, Michael Levitt and
Arieh Warshel "for the development of multiscale models for complex chemical systems" 3
Martin Karplus 关于分子动力学的获奖演讲 (点击图像)
图2.动力学模拟结果分析示例。A 为蛋白质口袋区域分析，网格处即为口袋；B 为蛋白质表
面静电势分析，口袋处位于高静电势区域；C 表示蛋白质中一个氨基酸突变后生成了一个新
的口袋，在浅黄色口袋下方出现了一个蓝紫色口袋，进一步分析表明这个口袋也是一个潜在
的药物结合位点。4
二、分子动力学在药物设计中的应用情景
随着对生物大分子的深入研究，靶点蛋白与小分子配体的相互作用，已经从传统认识上
的“钥匙和锁”机制，转变成一种“手和手套”的诱导匹配(induce-fit)机制。这是因为
科学家们逐渐认识到，蛋白质和配体的柔性使它们在相互结合时会寻求最吻合、能量最低的
构象。
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因此分子动力学在计算机辅助药物设计中的用途主要有三点 ：
1.在对接前，优化蛋白结构。
一方面，优化同源建模技术得到的蛋白质结构，蛋白质同源建模通常都基于特定的算法
与数据库的搜索，对于非保守区域的氨基酸，其结构往往有较高的随机性，准确度不够，因
此需要基于分子力场的动力学模拟技术予以结构优化；另一方面，需要搜索蛋白质受体的构
象空间，为分子对接提供多个有代表性的蛋白构象。
2. 在对接后，验证筛选结果，提高命中率。
由于分子对接和药效团等虚拟筛选方法，受限于筛选速度的需要，准确率不高，因此一
般需要从筛
