今年以来，随着 CAR-T 药企陆续登陆资本市场以及新药上市申请的先后提交，CAR-T 之战正式拉开序幕。然而放眼全球，近期 CAR-T 疗法却因临床试验中出现患者死亡事件而被泼了盆冷水。
而这一次，患者死亡事件发生在了大热的 CRISPR Therapeutics（Nasdaq：CRSP）身上。CRISPR Therapeutics 作为 CRISPR 领域的三大上市公司之一，致力于为严重疾病提供基因药物， 年诺贝尔化学奖得主、CRISPR 技术先驱 Emmanuelle Charpentier（埃马纽埃尔·卡彭蒂耶）为其科学创始人，业界一直对该公司具有极高的期待。
“长期疗效和无进展生存期是否接近自体产品才是关键”
10 月 21 日，CRISPR Therapeutics 宣布了其正在进行的 CARBON I 期临床试验的结果。
CTX110 是一种针对 CD19+B 细胞恶性肿瘤的同种异体 CAR-T 细胞疗法。CARBON I 期试验是一项开放性、多中心研究，旨在评估 CTX110 在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤成年患者中的安全性和有效性，这些患者已接受至少两次先前的治疗。截至 年 9 月 28 日，公司共招募了 12 例患者并输注了 CTX110，目前报告了数据截止日期前至少已完成一个月评估的 11 名患者的数据。
在疗效方面，有早期数据显示，CTX110 的抗肿瘤活性与剂量相关，在剂量水平 DL2、3 和 4 时，达到了完全缓解（CR）。在 DL3 时，4 名患者中有 2 名患者完全缓解并保持；这 4 名 CR 患者均有深度反应，包括结外疾病的完全消退、所有淋巴结疾病正常化至 1.5cm 或更小，以及 Deauville 评分（对肿瘤评估的一种方法）为 2 或更低。另外，其中一名患者骨髓中有 30％ 淋巴母细胞在输注 CTX110 后获得了完全清除。患有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和转化滤泡淋巴瘤患者，以及原发性难治和自体干细胞移植后复发的患者均达到了完全缓解。
堪萨斯大学医学中心医学教授、血液恶性肿瘤和细胞治疗学部门主任、CARBON I 期试验研究人员约瑟夫·麦奎克（Joseph McGuirk）指出：“从本次早期数据解读来看，CTX110已展现出与早期自体 CAR-T 试验相当的剂量依赖性疗效和反应率。此外， CTX110 具有可接受的安全性，这可以使 CAR-T 更广泛地应用。”
“我们对今天的数据感到非常鼓舞，这些数据证明了同种异体疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面的前景，”CRISPR Therapeutics 的首席执行官萨玛斯·库尔卡尼（Samarth Kulkarni）说，“随着时间的推移，我们相信 CRISPR 编辑的异体 CAR-T 有可能跨越自体 CAR-T，并惠及更多的患者群体。下一步，我们将继续招募患者，并期待明年对该项目以及我们的其他同种异体 CAR-T 项目 CTX120 和 CTX130的更多数据。”
对比，国内 CAR-T 龙头企业传奇生物首席科学官范晓虎对生辉表示：“CRISPR Therapeutics 的数据不算大的突破，现在各产品 GvHD 都能解决，短期有些能达到 CR 也无意外，关键长期疗效和 PFS（无进展生存期）是否能接近自体产品才是关键。”
高剂量组出现致死事件，股价下跌近15%
不容忽视的是，虽然疗效数据喜人，但也出现了患者死亡。
在剂量水平 DL1-DL3，没有观察到剂量限制性毒性（DLT），尽管同种异体 CAR-T 供体和患者之间的人类白细胞抗原（HLA）高度不匹配，但未见移植物对抗宿主疾病（GvHD）的病例。有 3 例患者出现细胞因子释放综合征（CRS），每例均为 2 级或以下，经托珠单抗（Tocilizumab）治疗后缓解；1 例患者出现 2 级免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS），经标准治疗一天内好转。有两个严重的不良事件，即口周蜂窝组织炎和发热性中性粒细胞减少症，两者均已解决，并被确定与疾病进展或药物无关。
但接受 DL4 剂量的患者经历了 2 级 CRS 后，虽然症状在 5 天内缓解，在第 25 天接受 PET/CT 扫描评估时也显示完全缓解。但第二天，患者因发热性中性粒细胞减少症而住院，并出现了短期记忆丧失和精神错乱，症状发展为认知能力下降，最后导致插管。原先对其进行 ICANS 治疗，并给予类固醇、安乃近和鞘内化疗，但未见好转。后来，该患者被发现患有 HHV-6 和 HHV-6 脑炎，并接受了抗病毒治疗，决定撤回支持治疗，在输注 CTX110 后 52 天，患者死亡。
据了解，该名患者已经 72 岁，比试验中的大多数患者病情更重，且免疫力受损。
尽管 CRISPR Therapeutics 公司高层对这一临床数据表示“令人鼓舞”，但由于造成患者死亡，公司亦遭遇股价下跌。
在自体 CAR-T 中，收集癌症患者的免疫细胞，在实验室中进行工程化处理，以聚焦于特定的癌症标志物，然后重新注入患者体内，目前三款获批上市的自体 CAR-T 产品分别是诺华的 Kymriah（tisagenlecleucel）和吉利德科学/ Kite 的 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）和Tecartus（brexucabtagene autoleucel），自体 CAR-T 虽然成功性较高也更安全，但这是一个耗时且昂贵的过程。而通过异体 CAR-T，可以获得更现成的产品，不需要自体 CAR-T 的独特工程和周转时间。
同种异体 CAR-T 的下一步，将是确定它们是否能在更大的群体中复制这些临床结果。
CAR-T致死今年已是第 6 例
8 月 18 日，据外媒报道，生物制药公司 Poseida（Nasdaq：PSTX）正在进行的一项 CAR-T 临床试验因发生患者死亡而被 FDA 叫停，Poseida 股价因此遭遇暴跌，近三分之一市值“蒸发”。仅在一个月前，同样的事情还发生在知名细胞治疗公司 Cellectis 身上，其 CAR-T 临床试验同样因患者死亡而被 FDA 紧急暂停。今年以来，日本制药公司安斯泰来（Astellas，TYO: 4503）的子公司 Audentes Therapeutics 在研的 AT132 基因疗法临床试验已造成三起患者死亡事件。
加上最新的CRISPR Therapeutics，业内对异体CAR-T致死的解答多围绕在一个方面——高剂量。无一例外，上述致死情况均发生在高剂量组。高剂量缘何会成为致死“杀手”？
CRISPR Therapeutics 的数据披露，致死患者曾出现过细胞因子释放综合征（CRS）。根据Nature Medicine曾发表的研究结果显示，接受免疫疗法的患者所发生严重不良反应中，近 70% 由 CRS 导致。细胞因子释放综合征多由“过犹不及”的免疫反应造成。当 CAR-T 细胞被输注至患者体内后，大量 T 细胞将被激活并快速增值，并将引起细胞因子的过度级联释放，即引发细胞因子风暴。这是一种十分严重的过度免疫应答现象。上述细胞因子会介导多种免疫反应的发生，引起患者发热、低血压、心脏问题、呼吸困难、疲倦恶心以及凝血障碍等临床表现，严重时，会对身体组织和器官产生巨大损伤。
本次 CRISPR Therapeutics 患者致死的具体原因并未披露，仍需要等待更加确切的信息。
范晓虎也强调称：“患者死亡可能各种原因，要看披露。”
面对上述情况，业内人士告诉生辉，“临床效果总体感觉跟 Precision 类似，具体的数据还没有，只看到一个临床中期的消息，同时，由于没有数据分析，现在还不知道是致死成因是肿瘤问题还是药物问题。”
道翰天琼CiGril机器人API
道翰天琼CiGril认知智能机器人API用户需要按步骤获取基本信息：
在平台注册账号登录平台，进入后台管理页面，创建应用，然后查看应用，查看应用相关信息。在应用信息页面，找到appid,appkey秘钥等信息，然后写接口代码接入机器人应用。
开始接入
请求地址：/cigirlrobot.cgr
请求方式：post
请求参数：
接口连接示例：/cigirlrobot.cgr?key=UTNJK34THXK010T566ZI39VES50BLRBE8R66H5R3FOAO84J3BV&msg=你好&ip=119.25.36.48&userid=jackli&appid=52454214552
注意事项：参数名称都要小写，五个参数不能遗漏，参数名称都要写对，且各个参数的值不能为空字符串。否则无法请求成功。userid,appid,key三个参数要到平台注册登录创建应用之后，然后查看应用详情就可以看到。userid就是平台注册账号。
示例代码JAVA：
import java.io.ByteArrayOutputStream;
import java.io.IOException;
import java.io.InputStream;
import .HttpURLConnection;
import .URL;
public class apitest {
/**
* Get请求，获得返回数据
* @param urlStr
* @return
*/
private static String opUrl(String urlStr)
{
URL url = null;
HttpURLConnection conn = null;
InputStream is = null;
ByteArrayOutputStream baos = null;
try
{
url = new URL(urlStr);
conn = (HttpURLConnection) url.openConnection();
conn.setReadTimeout(5 * 10000);
conn.setConnectTimeout(5 * 10000);
conn.setRequestMethod("POST");
if (conn.getResponseCode() == 200)
{
is = conn.getInputStream();
baos = new ByteArrayOutputStream();
int len = -1;
byte[] buf = new byte[128];
while ((len = is.read(buf)) != -1)
{
baos.write(buf, 0, len);
}
baos.flush();
String result = baos.toString();
return result;
} else
{
throw new Exception("服务器连接错误！");
}
} catch (Exception e)
{
e.printStackTrace();
} finally
{
try
{
if (is != null)
is.close();
} catch (IOException e)
{
e.printStackTrace();
}
try
{
if (baos != null)
baos.close();
} catch (IOException e)
{
e.printStackTrace();
}
conn.disconnect();
}
return "";
}
public static void main(String args []){
//msg参数就是传输过去的对话内容。
System.out.println(opUrl("/cigirlrobot.cgr?key=UTNJK34THXK010T566ZI39VES50BLRBE8R66H5R3FOAO84J3BV&msg=你好&ip=119.25.36.48&userid=jackli&appid=52454214552"));
}
}
