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上周，第四届靶向蛋白降解峰会（Targeted Protein Degradation Summit）在线上举行。靶向蛋白降解已经成为新药开发领域的一个热点。明星公司Arvinas的首席执行官John Houston博士在峰会上的报告指出，自首个关于PROTAC的论文发布以来，已经有10多款双功能性蛋白降解剂进入临床开发阶段。在这届峰会上，来自全球各地的专家们也介绍了靶向蛋白降解领域的最新进展。
▲10多款双功能性蛋白降解剂进入临床开发阶段（图片来源：Arvinas官网）
治疗非小细胞肺癌的EGFR蛋白降解剂
C4 Therapeutics公司在峰会上介绍了其口服突变体特异性EGFR别构降解剂的开发进展。10-15%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带EGFR突变，这一比例在亚洲人群中提高到40%。并且30-40%携带EGFR突变的NSCLC患者会出现脑转移瘤。 虽然目前已经有三代EGFR抑制剂获得批准上市，但是对于携带特定EGFR突变的患者（比如L858R）来说，预后仍然不良，对已有EGFR抑制剂疗法产生耐药性的患者仍然具有很大未竟医疗需求。▲表达EGFR L858R突变体的患者对EGFR抑制剂的应答不良（图片来源：C4 Therapeutics公司官网）
C4 Therapeutics公司开发的CFT8919是一款特异性靶向EGFR L858R突变体的口服，可在中枢神经系统中产生活性的别构降解剂。在小鼠肿瘤模型中，CFT8919对第一代和第三代EGFR抑制剂产生耐药性的肿瘤都表现出良好的活性，而且毒副作用较小。
▲CFT8919缩小对第一代和第三代EGFR抑制剂耐药的肿瘤（图片来源：C4 Therapeutics公司官网）
而且它在脑转移瘤模型中也表现出活性。因为CFT8919与EGFR蛋白的别构位点结合，因此它可以与结合EGFR活性位点的获批抑制剂联用治疗NSCLC患者。
在峰会上，C4 Therapeutics公司还介绍了另一款靶向BRD9的降解剂的开发过程。BRD9属于一类表观遗传调控蛋白，通过与染色质结合，调控致癌基因的表达。传统的BRD9抑制剂无法完全抑制BRD9蛋白的活性，而蛋白降解剂有望通过降解BRD9蛋白，完全关闭致癌基因的表达。它在治疗滑膜肉瘤的临床前研究中表现出可喜的活性。
STAT3蛋白降解剂克服对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药性
Kymera Therapeutics公司在峰会上介绍了靶向STAT3的蛋白降解剂的最新临床前实验结果。STAT3不但通过调节基因表达程序，促进肿瘤细胞的生存、增殖和转移，而且还促进肿瘤抑制性细胞的分化和活性，在构建免疫抑制性肿瘤微环境方面起到重要作用。然而，STAT3也是传统上被认为“不可成药”的靶点。蛋白降解剂提供了一个开发潜在“first-in-class”药物的机会。
▲靶向STAT3的科学理由（图片来源：Kymera公司官网）
此前，Kymera公司已经宣布，在ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）小鼠模型中，STAT3靶向降解剂能够显著缩小ALCL肿瘤的体积。在这次峰会上，该公司公布的数据显示，STAT3靶向蛋白降解剂KTX-201，在对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的实体瘤模型中，显著降低了肿瘤的生长。
▲KTX-201在PD-1/PD-L1抑制剂耐药性实体瘤模型中显著降低肿瘤生长（图片来源：Kymera公司官网）
进一步分析发现，肿瘤微环境中的STAT3蛋白被降解，而且STAT3蛋白的降解让肿瘤微环境中与干扰素γ（IFNγ）等一系列细胞因子表达水平升高相关。这些细胞因子水平的上升有助于让肿瘤对PD-1抑制剂更为敏感。
▲STAT3蛋白降解剂改变肿瘤微环境，让肿瘤对PD-1抑制剂更为敏感（图片来源：Kymera公司官网）
目前Kymera公司已经递交STAT3靶向蛋白降解剂KTX-333的IND申请，有望在今年启动临床试验。
该公司在峰会上还介绍了靶向IRAK4的蛋白降解剂KT-474。它在1期临床试验中不但可以将外周血单核细胞中的IRAK4水平降低93-96%，而且显著减少这些细胞多种促炎症细胞因子的表达，可能具有广泛的抗炎症潜力。
BTK蛋白降解剂首获临床概念验证
Nurix Therapeutics公司公布了靶向BTK的蛋白降解剂NX-2127的1期临床试验最新结果。BTK是B细胞受体信号传导中的关键性蛋白，因此是用于治疗多种B细胞血液癌症的重要靶点。目前已经有多种BTK抑制剂获批上市，然而，接受BTK抑制剂治疗之后，耐药性突变也会不断产生，因此靶向BTK的蛋白降解剂正在成为多家生物医药和技术公司的研发方向。
Nurix公司的NX-2127在1期临床试验中可将BTK水平降低90%以上，并且让一位慢性淋巴细胞白血病患者获得部分缓解。
Nurix之外，诺华（Novartis）公司的研究团队也在峰会上报告了该公司开发的BTK降解剂。它在对BTK抑制剂ibrutinib产生耐药性的动物模型中显著缩小肿瘤。
▲诺华的BTK降解剂显著缩小ibrutinib耐药性肿瘤（图片来源：参考资料[4]）
此外，百济神州开发的BTK蛋白降解剂日前在中国的临床申请也获得受理。
展望未来
如今，以PROTAC为代表的靶向蛋白降解技术已经不再局限于肿瘤学领域的应用，它们可能用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、溶酶体贮积症等多种疾病类型。
我们期待随着科学的进步和技术的发展，蛋白降解疗法可以取得更多突破性的成就，早日造福广大病患！
参考资料：
[1] PROTAC Protein Degraders: Past, Present, and Future. Retrieved October 31, , from /static-files/6e11eaf4-74a2-400e-8853-fed5d05d34c8
[2] Discovery of CFT8919 as an oral, CNS-active, mutant-selective allosteric degrader of EGFR L858R for the treatment of EGFR inhibitorresistant non-small cell lung cancer. Retrieved October 31, , from /static-files/7fe6aac1-0797-4f1e-b576-60bdb86339a7
[3] Discovery of a Potent and Selective BRD9 BiDAC Degrader with Activity in a Preclinical Model of Synovial Sarcoma. Retrieved October 31, , from /static-files/26be770a-8859-4bfb-8c38-ef0a60864c96
[4] Ingo Hartung Tweet. Retrieved October 31, , from /HartungIngo/status/1453805872078114825
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