肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其死亡率不容小觑。综合研究数据与临床实践经验看来，联合用药将是未来晚期肝癌治疗的发展方向。国内创新药上市公司也为肝癌联合用药贡献力量。但目前国内企业获批的抗PD-1单抗药品属于小适应症，对应市场相对较小，未来的竞争态势取决于各家企业在其他适应症的开发策略和进度。
联合用药是晚期肝癌治疗方向
原发性肝癌是我国第4位的常见恶性肿瘤和第3位的肿瘤致死病因，根据《Liver cancer incidence and mortality in China》的数据，全球有一半的每年肝癌新发患者和肝癌的死亡人数来源于中国，在，我国肝癌的新发患者和死亡人数分别是36.4万和31.9万人。按照病理类型，原发性肝癌主要是肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma)，又简称HCC，占比达到85%-90%。
目前FDA批准的及临床上治疗肝癌的靶向药研究主要集中在三类药品：多靶点激酶抑制剂类，免疫检查点抑制剂类，C-met抑制剂类。
多靶点激酶抑制剂类药物以Sorafenib、Regorafenib、Lenvatinib为代表，靶向VEGF、PDGF、RAF等相关靶点。一方面通过抑制 VEGFR 和 PDGFR 来阻断肿瘤血管生成，另一方面直接阻断 Raf/MEK/ERK 信号传导通路来抑制肿瘤细胞增殖，发挥双重抑制和阻断的抗肿瘤作用。
这其中，德国拜耳公司的Sorafenib是多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，可作用于VEGFR、PDGFR、RAF等多个靶点，是FDA批准的第一个用于肝癌治疗的靶向药物。
自从索拉非尼获批之后，一直是唯一一款用于一线晚期肝细胞肝癌的小分子靶向药，翻看拜耳的年报。然而，可以看出索拉非尼在超过10亿美金的销售收入之后，已经开始呈下降趋势，不仅如此，索拉非尼即将面临仿制药带来的严峻挑战：根据拜耳先后和Mylan和Teva进行的专利和解，这两家公司将要在1月在美国上市销售索拉非尼的仿制药。
一直到，第二款一线治疗晚期或不可切除HCC的小分子靶向药才横空出世，那就是来自日本卫材和默沙东联合研发的乐伐替尼，这也是一个多靶点激酶抑制剂，抑制的激酶包括VEGFR、FGFR、KIT、RET等。
乐伐替尼的批准是基于一项和索拉非尼头对头进行比较的临床III期试(REFLECT; NCT01761266)。该临床试验证明了，乐伐替尼组的中位OS(Overall survival，总生存期，被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，当患者的生存期能充分评估时，OS是首选终点)非劣于索拉非尼组(13.6个月，VS12.3个月)，但是未在统计学上证明有显著性提高，不过中位PFS和ORR，乐伐替尼显著优于索拉非尼。
HBV感染率与肝癌发病率趋同
肝癌是一种与肝炎病毒密切相关的疾病，其发病率可以得到很好的控制。
日本肝癌发病的主要诱因是HCV病毒，1987年发病率为42/100,000;随着自1960s日本开始对丙肝进行控制治疗，发病率下降到24/100,000。台湾1986年新生儿接种乙肝疫苗后，6岁儿童的乙肝感染率约从20%下降到5%，肝癌发病率也差不多下降到了原来的1/3。
也正因为HBV感染率下滑，以此可以推断，肝癌的发病率将会随之下降。据医疗机构预测，从全球范围来看，肝癌发病率会缓慢增长至左右的平台期，随后由于东亚中国等地区自1980s以来注射乙肝疫苗的作用逐渐显现，肝癌发病率会逐渐降低。
在这背景下，医药公司对肝癌用药的研发，或者会更趋向治疗的前端，如从源头上把控好HBV的感染，才是未来肝病治疗的根本环节。
人类从发现乙肝病毒颗粒，到解开病毒复制之迷，又到现在抑制病毒dna聚合酶药物的发现，一步一步地前进。相信不久，斩草除根的药物、对抗“冬眠期”病毒的药物将会出现，人类终究会战胜乙肝病毒的一顽敌。
创新药企竞争 适应症的开发策略差异和进度
日前，恒瑞医药(600276)酝酿多年的重磅产品——艾瑞卡(药品名称：注射用卡瑞利珠单抗)宣布上市。“对恒瑞而言，艾瑞卡上市意味着其在抗癌药领域获得了一个重磅品种，同时增强其抗癌药产品间的协同效应。
但也有分析认为，目前国内企业获批的抗PD-1单抗药品属于小适应症，对应市场相对较小，未来的竞争态势取决于2-3年内各家企业在其他适应症的开发策略和进度。
艾瑞卡是人源化抗PD-1单克隆抗体，可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，从而形成癌症免疫治疗基础，适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。截至5月31日，该产品项目已投入研发费用约5.04亿元。
在“出海”方面，1月，美国食品和药品管理(FDA)批准卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝癌III期临床试验在美国、欧洲和中国同步展开。这是国内自主研发的PD-1抗体首次开展的国际多中心III期临床试验。
