一项纳入4853例癌症患者的基因测序研究显示：7.1%的癌症患者，FGFR基因都有异常，最常见的是FGFR1基因扩增，占了50%。膀胱癌患者的FGFR基因异常的比例最高，为32%，乳腺癌为18%，子宫内膜癌13%，肺鳞癌13%，卵巢癌9%。那么什么是FGFR呢，其属于酪氨酸激酶受体超家族成员中的一个亚族，由四种高度保守的跨膜受体酪氨酸激酶(FGFR1~4)和一种能够结合成FGF配体但缺乏细胞内激酶结构域的受体FGFR5（也称为FGFRL1）组成，成纤维细胞生长因子（FGF）作为FGFR的配体家族，由22个功能不同的配体组成。FGFR容易受到各种体细胞畸变的影响，发生过表达、点突变、基因易位等常见突变，从而导致癌变。特别是在肺癌、肝癌、肝内胆管癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌及膀胱癌等实体瘤中广泛存在，并且不同癌种的FGFR突变类型及频率也存在差异。因此，靶向FGFR的药物已经成为肿瘤治疗的重要手段，FGFR抑制剂行业也开始得到快速发展。
FGFR抑制剂适应症较为广泛，可用在膀胱癌、胆管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等多种癌症中，其中膀胱癌的FGFR基因异常比例最高，约为30%，其次是乳腺癌，占比约为20%，子宫膜癌以及肺鳞癌占比大致相同，为14%左右。目前全球范围内，已有两款FGFR抑制剂获批，分别用于膀胱癌以及胆管癌治疗。由于FGFR抑制剂适应症范围广泛，因此当前较多药企开始研究FGFR抑制剂，当前有较多靶向FGFR药物进入临床阶段，这些产品可被分为两大类，一种为泛FGFR抑制剂，可以抑制FGFR家族的多种亚型；另一种为FGFR4特异性小分子抑制剂，可以选择性抑制FGFR4。FGFR基因异常正是成为众多肿瘤癌症的发病因素之一，因此全球各大医药企业均选择FGFR靶点作为肿瘤治疗的方案，促进FGFR抑制剂行业快速发展。以下将针对FGFRs靶点在研药物进行罗列与简要分析：
Pemigatinib
Pemigatinib是一种靶向FGFR1、2和3的小分子激酶抑制剂，同时是胆管癌的首个靶向新药，针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，在既往临床研究中已证实该药物对FGFR基因突变的肿瘤细胞具有选择性的药理学活性。此药二线治疗胆管癌患者的有效率ORR达35.5%，疾病控制率DCR为82%。近期，美国FDA正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市，治疗FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌患者，标志着胆管癌唯化疗的时代的终结。
不久前，信达生物宣布中国第一例患者已完成pemigatinib首次给药。该项研究的目的是评估pemigatinib在既往至少接受过一线系统治疗、成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)基因融合或重排的中国晚期胆管癌患者中的有效性和安全性，本研究结果将用于pemigatinib在中国的新药上市申请(NDA)。
Infigratinib (BGJ398)
1月，BridgeBio公司宣布从诺华公司获得了抗癌在研新药infigratinib的授权，并由其子公司QED Therapeutics负责推动这种强效选择性酪氨酸激酶受体FGFR抑制剂的开发。Infigratinib是一种经口服给药的，ATP竞争性FGFR1-3酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗FGFR驱动的疾病，包括胆管癌，尿路上皮癌（膀胱癌）和儿童软骨发育不全。
从药融云全球数据库中可以看到，目前，一项针对Infigratinib用于胆管癌(CCA)一线治疗的临床三期实验PROOF Trial (NCT03773302)正在进行当中。本研究的目的是比较口服Infigratinib与标准护理化疗(吉西他滨联合顺铂)一线治疗FGFR2基因融合/易位的无法切除的局部晚期或转移性胆管癌患者的疗效和安全性。受试者随机2:1接受Infigratinib或吉西他滨联合顺铂治疗。另一项三期临床实验PROOF 302 (NCT03773302)目前也在进行当中。这是一项多中心，双盲，随机，安慰剂对照研究，旨在评估在患有浸润性尿路上皮癌和FGFR3基因改变（突变，基因融合或重排）的成年患者手术后给予口服Infigratinib作为辅助治疗的疗效。
Rogaratinib (BAY1163877)
Rogaratinib 是由拜耳公司开发一种具有口服活性的高效、选择性的小分子pan-FGFR(FGFR1-4)泛FGFR抑制剂。ASCO摘要中收录了泛FGFR抑制剂rogaratinib的数据（摘要号e20661）。研究纳入了40例FGFR在mRNA中阳性的晚期NSCLC患者。ORR为5.6%（1例反应持续了16个月以上），DCR为64%。药物安全性方面，Rogaratinib的耐受性尚可，大部分为轻中度AE。
Rogaratinib目前正作为单一疗法以及联合免疫检查点抑制剂(NCT03473756)或靶向治疗等进行多个临床试验。从药融云全球数据库中可以看到，NCT03410693 已进入临床三期研究，在FGFR阳性、局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中评价rogaratinib疗效和安全性，证明rogaratinib对于总生存期的延长优于化疗。
AZD4547
AZD4547是一种选择性FGFR抑制剂，作用于FGFR1/2/3的IC50值为0.2nM/2.5 nM/1.8nM，对FGFR4、VEGFR2 (KDR)的活性较弱，对IGFR、CDK2和p38几乎没有活性。AZD4547主要在进行肺鳞癌和胃癌的临床试验。15名FGFR1基因扩增的肺鳞癌患者接受了AZD4547治疗，1名患者客观缓解，2名患者疾病稳定超过3个月；另外一项入组了43名晚期肺鳞癌患者的小规模临床试验，2名患者客观缓解，中位总生存时间为7.5个月。
目前，恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者经一线化疗后复发，尚无有效治疗方法。2月，Lung Cancer杂志刊登了一项AZD4547的单中心，开放标签，单臂II期研究结果，以评估 AZD4547作为二线或三线治疗恶性胸膜间皮瘤的疗效（Lung Cancer , 140, 87-92.）。主要终点是6个月无进展生存期（PFS6）。实验结果显示，24名患者中有3名（12％）在6个月时无进展，说明 AZD4547对一线铂类化学疗法治疗后进展的MPM患者未显示疗效，实验终止。
FGFR抑制剂的发展为FGFRs驱动的肿瘤患者带来了靶向治疗的希望。如Pemigatinib的开发与上市，是胆管癌靶向治疗里程碑式的成果。但是，FGFR抑制剂的研究也面临着许多的挑战。如耐药性的产生，抑制剂类药物毒性所导致的的剂量限制性等等。这也是未来FGFR抑制剂类药物研发所要解决的重点问题。目前，可以看到FGFR抑制剂研发价值较高，行业发展前景广阔，所以导致众多医药研发公司对FGFRs抑制剂赛道均有布局，相信FGFR抑制剂类药物能为肿瘤患者带来更多的希望。
