能量代谢紊乱是肿瘤细胞的一个显著特征，在肿瘤细胞增殖、血管生成、侵袭和转移过程中起重要作用。正常分化的细胞主要依靠线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS）供能，但大多数肿瘤细胞在氧气充足的情况下，为满足快速增殖所需要的能量和生物质（biomass）（如核苷酸、氨基酸和脂质）而更依赖于有氧糖酵解（Glycolysis）的供能，肿瘤细胞线粒体的氧化磷酸化作用常常被忽视，这种现象被称为“Warburg effect”。作为“能量工厂”，线粒体掌控肿瘤细胞的能源供给，生物质合成和信号转导，是肿瘤治疗的一个重要靶点。靶向电子传递链（ETC）可以诱导肿瘤细胞对缺乏葡萄糖的致敏，并抑制肿瘤的进展【1,2】。但ETC介导的能量重编程在肿瘤进展过程中的调控机制尚不清楚。最近研究表明表观遗传修饰在控制肿瘤细胞信号通路中起着关键作用，因此从表观遗传的角度探索肿瘤进展过程中线粒体能量代谢的调控作用有助于深入了解肿瘤细胞适应肿瘤微环境的能量代谢特征，为靶向能量代谢提供新的肿瘤治疗策略。
近日，中山大学药学院万国辉教授团队联合北京中医药大学徐安龙教授团队和美国印第安纳大学医学院Xiongbin Lu教授团队在GUT上发表了题为RNA-binding protein RALY reprogrammes mitochondrial metabolism via mediating miRNA processing in colorectal cancer的研究论文【3】。该研究揭示了一个新的RNA结合蛋白RALY通过调控线粒体代谢促进结直肠癌（colorectal cancer，CRC）进展的作用和机制，为临床上靶向RALY治疗转移性结直肠癌提供了一种新的治疗策略。
研究团队基于前期研究泛素化调控肿瘤能量代谢重编程的策略【4】，利用基因组集富分析(GSEA)对TCGA数据库中转移性CRC的差异表达基因进行深入分析，发现了RNA选择性剪切的失调与CRC转移高度相关。利用前期已建立的人源肿瘤类器官（PDO）平台【5】和人源肿瘤移植小鼠模型（PDX）平台【6】，研究团队分析和鉴定出一种新的RNA结合蛋白RALY（也称hnRNPCL2）作为一个关键的调控因子，参与了CRC有氧糖酵解过程，并促进了CRC的转移和侵袭。在机制上，该研究发现了RALY能够结合miRNA加工复合物Drosha，并促进了特定miRNA（包括miR-483、miR-676和miR-877）的加工合成。这些miRNAs能够系统地下调线粒体代谢相关基因（ATP5I、ATP5G1、ATP5G3和CYC1）的表达，导致了活性氧（ROS）水平的下降和腺嘌呤二核苷酸NAD+/NADH比率的降低，从而促进了CRC细胞进行有氧糖酵解。通过前期建立的纳米药物靶向技术【7】，研究团队利用siRNA靶向RALY能够有效地抑制CRC肿瘤在PDX模型和PDO模型上的生长，为临床上治疗CRC提供了一个新的潜在药物靶点。
综上所述，该研究工作系统地阐明了RALY对CRC肿瘤细胞有氧糖酵解的调控机制，揭示了该RNA结合蛋白RAKY通过促进miRNA加工合成调控线粒体ETC介导的能量重编程，不仅增进了对CRC细胞能量代谢紊乱机制的了解，而且为靶向RALY治疗转移性CRC提供了新策略。
图. RALY调控CRC细胞有氧糖酵解示意图
据悉，中山大学药学院万国辉教授，北京中医药大学徐安龙教授和美国印第安纳大学医学院Xiongbin Lu教授为该论文的共同通讯作者。中山大学药学院博士研究生孙蕾和中山大学附属第一医院Arabella Wan为该论文的共同一作。
原文链接：
/content/early//11/19/gutjnl--320652
参考文献：
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