近年来，通过干细胞培育大量能够制造胰岛素的 细胞，科学家们有望为糖尿病患者带来细胞替代疗法。不过，这条路上横亘着一道障碍：如何保护这些 细胞免于遭受免疫系统的攻击。对于1型糖尿病来说，人体免疫系统会攻击自身的胰岛 细胞，在没有免疫抑制的情况下，复发性自身免疫也会迅速破坏移植的 细胞。
今日，知名糖尿病研究机构、哈佛医学院乔斯林糖尿病中心（Joslin Diabetes Center）的科学家们在《自然》子刊Nature Metabolism上报告了一项研究发现，为逾越上述难关指出一条不寻常的新途径！他们找到的靶点，有望为移植的 细胞撑起一把 保护伞 。更可喜的是，实验表明，一种现有的药物可以作用于这一靶点，在1型糖尿病小鼠模型上起到逆转症状的效果。
在本项研究中，科学家们首先采用基于CRISPR的技术，在模拟1型糖尿病的小鼠模型中，对 细胞系进行了全基因组筛选，以便找出某种可能保护 细胞的基因突变。
功夫不负有心人，在筛选出来的十多个基因中，他们注意到一个很有希望的靶标，即编码renalase蛋白的基因Rnls。此前，有研究表明，在人类基因组中，这一基因可能与1型糖尿病有关。
▲利用CRISPR进行全基因组筛选，找到保护 细胞的基因突变（图片来源：参考资料[1]）
接下来，在小鼠的一部分胰岛 细胞中，科学家们功能性 敲除 了这一基因，在另一些 细胞中则予以保留。随后，把这些细胞都移植到了患有自身免疫性糖尿病的小鼠体内。细胞的 命运 截然不同：敲除Rnls基因的 细胞存活了下来；相反，保留了该基因的 细胞死去了。
科学家们又在培养皿中做了进一步观察，看一看面对免疫T细胞（它们也是自身免疫攻击的急先锋），这些缺乏Rnls基因的细胞会表现如何。结果令人惊喜，面对这种 改造版 细胞，有一类T细胞 温柔 了许多，攻击性大打折扣。
那么，究竟是什么因素导致这种自身免疫性攻击被削弱？利用小鼠模型和人体细胞的研究进一步揭示了可能的细胞机制：敲除Rnls基因，有助于 细胞抵御内质网应激（ER stress），从而起到保护作用。
值得一提的是，尽管对于Rnls编码的蛋白有什么细胞功能人们还并不清楚，但是基于对这种蛋白晶体结构的认识，这支研究团队发现，有一种早在数十年前即已获得FDA批准的老药，即pargyline，有可能靶向结合RNLS蛋白，作为潜在的抑制剂。
给小鼠服用这款药物的实验结果，果然带来令人振奋的结果。在给移植 细胞的1型糖尿病小鼠喂食pargyline后，移植细胞不仅在数周时间内保持存活，还产生胰岛素并逆转了高血糖症状；相反，对照组的小鼠在移植 细胞后会很快失去移植的细胞，并保持高血糖状态。
▲服用pargyline后，1型糖尿病模型小鼠体内移植的胰岛 细胞可以存活更久，并改善血糖调节水平（图片来源：参考资料[1]）
研究作者表示，鉴于这种药物已经得到FDA批准，他们希望接下来开展试点临床试验，看看在小鼠和人体细胞中观察到的保护作用是否适用于患者。
参考资料:
[1] Erica Cai et al., () Genome-scale in vivo CRISPR screen identifies RNLS as a target for beta cell protection in type 1 diabetes. Nature Metabolism DOI:
[2] Protecting beta cells against stress may guard against type 1 diabetes. Retrieved -07-28, from /pub_releases/-07/jdc-pbc072720.php
