近年来，新兴肿瘤免疫疗法突飞猛进，在临床研究中取得显着疗效。本文将对肿瘤免疫疗法中过继性细胞疗法和免疫检查点疗法这两个重要技术领域的专利竞争态势进行分析。
过继性细胞疗法专利竞争态势
过继性细胞疗法先后经历了从淋巴因子激活的杀伤细胞疗法（LAK疗法）、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法（CIK疗法）、肿瘤浸润的淋巴细胞疗法（TIL疗法）和细胞毒性Ｔ淋巴细胞疗法（CTL疗法），直到时下最热门的肿瘤特异性Ｔ细胞受体基因工程细胞疗法（TCR-T疗法）和嵌合抗原受体Ｔ细胞疗法（CAR-T疗法）的技术发展历程。过继性细胞疗法已经成为肿瘤免疫治疗的重要方式之一。自开始，全球和中国在过继性细胞疗法领域的相关专利申请均呈现出井喷之势，中国市场上，国内申请人数量仍远低于国外来华。美国和欧洲在过继性细胞疗法领域的研发仍占据较大优势。从技术分支来看，CAR-T疗法相关专利申请量远超其他技术，成为近几年申请量最热门的技术分支。整体而言，跨国医药企业和知名研究院所是过继性细胞疗法领域的主要申请主体。（一）过继性细胞疗法关键技术——CAR-T疗法由于具有疗效好、特异性好等特点，CAR-T疗法受到业界广泛关注，在极短的时间内临床试验项目就超过在先发展的其他过继性细胞疗法。1. 美国在CAR-T疗法领域居于领先地位，中国发展迅猛，存在弯道超车可能美国在CAR-T疗法领域的专利申请占56%，中国紧随其后，以29%的占比位居第二。中国在CAR-T疗法领域发展非常迅速，近５年正是CAR-T疗法的快速发展期，此时各国几乎处于同一起跑线，因此，中国有希望在CAR-T疗法领域实现弯道超车。2. CAR-T基础技术是研发热点，优化技术是发展方向CAR-T疗法专利技术可以进一步分为CAR-T基础技术、CAR-T优化技术、载体优化技术、联合治疗技术及辅助技术。在各技术分支中，CAR-T基础技术起步最早，申请量最多，一直是该领域的研究热点。起，CAR-T优化技术、辅助技术、联合治疗相关申请量也快速增长，而载体优化虽然起步早，但发展缓慢，申请量一直相对较少。传统CAR-T疗法存在的肿瘤细胞杀伤力不足、正常细胞误攻击、细胞因子风暴等问题促使研究者研究对CAR-T疗法进行优化的策略。我国CAR-T疗法的研究仍主要集中于CAR-T基础技术，在技术发展先进性上稍微落后于美欧。
CAR-T基础技术中，BCMA、HER1/HER2、CD20等靶点在总申请量中的占比近年来有所提升，随着临床试验的推进，有可能成为下一个热点。多靶点修饰和可控元件修饰是CAR-T优化技术的研究热点，在这两个技术分支，中科院深圳先进技术研究院、山东新瑞生物科技有限公司等国内部分申请人起步较早，有一定的技术积累。
3. CAR-T技术领域重点申请人专利布局各有优势诺华与宾夕法尼亚大学通过合作实现了对CAR-T疗法领域的全面专利布局。朱诺治疗学有限公司及其合作伙伴的合作模式实现了优势互补。凯特制药集中资源布局核心技术，快速推动临床转化。上海优卡迪具有较好的专利布局理念和全球视野。南京传奇率先在CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤方面取得了重大突破。（二）过继性细胞疗法关键技术——TCR-T疗法TCR-T疗法也是一种重要的过继性细胞疗法技术。1. 美国和欧洲在TCR-T疗法领域居于领先地位TCR-T疗法领域的专利申请量总体上随时间保持增长，开始进入快速增长阶段。其中，来源于美国和欧洲的专利申请量遥遥领先其他国家，中国占比排名第三。2. 新兴生物制药企业是推动TCR-T疗法发展的主要力量TCR-T疗法全球专利申请量排名前十的申请人中，除美国卫生和人力服务部以及约翰内斯·古腾堡－美因茨大学外，其他８位均为生物制药企业，其中，我国香雪制药股份有限公司以23项专利申请排名第六。以细胞治疗技术为核心的新兴生物制药企业在推动TCR-T疗法的发展中起了重要作用。3. 癌－睾丸抗原是目前研究最多的疗法抗原靶点TCR-T抗原靶点分为肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原两大类，其中，肿瘤相关抗原包括癌－睾丸抗原、肿瘤分化抗原、自身过表达抗原等，而肿瘤特异性抗原为癌症新生抗原。癌－睾丸抗原是目前TCR-T疗法领域研究最多的抗原靶点。免疫检查点疗法专利竞争态势免疫检查点是Ｔ细胞表面抑制其激活并参与免疫反应的信号通路的总称。抗体阻断Ｔ细胞抑制分子（CTLA-4）具有广谱抗肿瘤特点的PD-1/PD-L1抗体（程序性死亡受体1/配体1）已成为免疫检查点疗法的焦点。免疫检查点疗法全球和中国专利申请主要呈现专利申请快速增长，技术上以免疫检查点抑制剂为主。全球和中国市场主要申请人高度重合，排名前四的均为百时美施贵宝、罗氏、丹娜法伯癌症研究院和宾夕法尼亚大学。（一）免疫检查点疗法关键技术——免疫检查点抑制剂和激动剂随着对免疫检查点研究的深入，人们发现通过不同的策略增强Ｔ细胞的激活对肿瘤免疫治疗具有重要意义，其中针对免疫检查点的阻断是增强Ｔ细胞激活的有效策略之一。1. PD-1/PD-L1/PD-L2和CTLA-4是最热门的抑制性免疫检查点靶点两者占据免疫检查点抑制剂领域超过一半的专利申请量，其中涉及PD-1/PD-L1/PD-L2的专利申请量最多，占免疫检查点抑制剂申请总量的33%。2. 百时美施贵宝在免疫检查点抑制剂领域实力最强，涉猎靶点最多在PD-1/PD-L1/PD-L2和CTLA-4靶点相关全球专利申请量排名前10位的申请人中，丹娜法伯癌症研究院专利申请排名第一，百时美施贵宝紧随其后。对于CTL-4这一靶点，百时美施贵宝申请量遥遥领先。对于免疫检查点激动剂，CD40、OX40、GITR和4-11B等是目前研发竞争最为激烈的靶点。3. 国内外制药企业均针对其PD-1单抗药物进行针对性的专利布局默沙东手握重磅PD-1单抗药物Keytruda，其除了针对该药物的氨基酸序列申请核心专利外，还针对Keytruda以及PD-1相关通路申请多达47项外围专利。国内企业如君实生物、信达生物、恒瑞医药也对PD-1单抗药物进行了相应的专利布局。本文摘编自《前沿技术领域专利竞争格局与趋势（VI）》（国家知识产权局度专利分析和预警项目，联系人：赵哲 13581565157）
责任编辑：李明晶
