《初恋50次》讲述的是亨利和露西的一段唯美的爱情故事。
亨利是一位在海洋馆工作的兽医，也是一位情场高手。他专门勾搭那些来夏威夷度假的人，等人家假期结束，他的爱情也结束了。所以，他不停地换女朋友。
某天，他来到阿苏小吃店，邂逅了一位独自在堆华夫饼的美女露西。他对她一见钟情，迫不及待地和她搭讪。两人聊得很愉快，并约定了下次见面的时间。
但是，当他第二天回到阿苏小吃店时，露西却不认识他了，看他就像看待一个从没见过的陌生人。
原来，露西是一名油画老师，一年前跟父亲去拿生日菠萝的时候出了车祸，大脑受到了伤害。之后，每天发生的事情第二天就忘。
露西的爸爸和弟弟为了让露西活在自己的记忆里，他们每天都会准备好生日蛋糕，凤梨，每天早上给她准备同一份报纸......
亨利知道她的病情后，为此苦恼，但没有退缩。他每天以各种方式接近她、取悦她，每天都让露西重新爱上自己，想尽办法让她对自己加深印象。
露西了解自己的情况后，怕拖累亨利，对他说分手，让他离开自己，去实现他的梦想，建一艘属于他自己的船，环游世界，与大海相伴。亨利痛苦万分地登上船，准备远行。
露西不记得他是谁，却一直记得亨利的名字，也会画出他的画像；亨利离开了，却最终还是放不下爱的人，选择了转身......
后来，他们结婚了，一起在海上航行，拥有了美满幸福的家庭。亨利实现了海上环游的梦想，也兑现了和心上人在一起生活的承诺。
原来，在这个世界上，真的是有爱存在的。哪怕你不完美，哪怕你有金氏症候群，哪怕你有这样那样的缺陷。但是，和爱相比，这些都不是问题。
总有人说：我离过婚，还带着孩子，不会有男人爱我的；我没钱美貌，也不够聪明，没有男人看得上我；我有先天心脏病，没谁愿意找我，拖他的后腿。
我想说：你说的这些不完美，在爱你的人眼里，真的不是致命缺陷，不爱才是。有时，分手，不是因为你不够好，而是因为对方不够爱你。
