作者：王乔宇，赵志刚，首都医科大学附属北京天坛医院
癫痫发作是神经外科手术后常见的伴随症状，不同疾病癫痫的临床发病率不一，颅脑外伤手术后癫痫的发生率为6%-53%，而小脑幕上肿瘤术后癫痫的发生率为3%-40%，幕下手术癫痫的发生率则较低。目前对于颅脑创伤的患者是否需要预防性使用抗癫痫药物（Antiepileptic drugs，AEDs）的答案是肯定的，而对于颅脑肿瘤以及脑血管病的患者，是否需要预防性给予抗癫痫药物，与此同时若预防性给予抗癫痫药物，使用何种抗癫痫药物以及预防性用药时间等诸多方面尚存在争议。
考虑到抗癫痫药物的诸多不良反应，盲目滥用反而可能会对患者造成伤害，如过敏反应、肝功能损害等。此外还有研究表明，由于抗癫痫药物对患者认知的影响，可能会不利于患者神经功能的恢复。同时，出于药物经济学考虑，对神经外科预防性使用抗癫痫药物进行合理规范是十分必要的。本研究结合我国实际情况以及国外最新研究进展，对神经外科围手术期抗癫痫药物的合理使用进行综述，为临床医生与临床药师合理地预防性使用抗癫痫药物提供参考。术前已出现癫痫者以及出现癫痫后的治疗则不在本文的讨论范围内。
1.抗癫痫药物的适应证
目前在国内上市的所有抗癫痫药物中，尚无一种药物的中文说明书适应证中明确指出该药可用于围手术期癫痫的预防。笔者通过查询FDA以及Micromedex中所有抗癫痫药物说明书中对适应证的描述发现，在目前上市的所有抗癫痫药物中，仅苯妥英钠的英文说明书中明确提及该药可用于神经外科术中或术后癫痫的预防与治疗，这意味着除苯妥英钠外，在神经外科围手术期使用其他抗癫痫药物均属于超说明书用药。
2.颅脑创伤患者围手术期癫痫的预防
颅脑创伤后癫痫（Post-traumaticepilepsy，PTE）是颅脑创伤后的严重并发症之一。PTE的发生分两种类型，一种为创伤后7d内的发作称为早发型，7d以后的发作称为晚发型。PTE的整体发生率约为1.9%-30.0%，颃脑损伤后3年内PTE累计发病率为5.0%-9.8%。PTE的发生风险与创伤的严重程度有关，轻度PTE发生率为正常人的2倍，12%严重颅脑创伤患者可出现癫痫，由外物导致的颅脑穿透伤患者出现癫痫发作几率＞50%。
早在的一项系统综述即发现苯妥英钠预防性给予颅脑创伤的患者可以有效地降低早发型癫痫发生率。但对于晚发型癫痫的发生率，苯妥英钠组与空白对照组无显着性差异。对于成人严重的（长时间意识丧失、失忆，颅内血肿，脑挫裂伤，凹陷性颅骨骨折）颅脑外伤，形成Ａ级证据推荐：预防PTE，应在受伤后7d内尽早静脉给予负荷剂量，同时不增加严重药品不良反应发生率。Ｂ级证据推荐：在颅脑创伤发生7d后，不应再常规给予苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠预防癫痫。
，CochraneLibrary发表的一项综述汇总了8项随机对照研究（Randomizedcontrolledtrial，RCT）研究，其中5项RCT比较了抗癫痫药物与对照组的预防创伤后癫痫发生率，结果仅一项使用苯妥英钠的随机对照研究结果对早期癫痫的预防表现出显着性差异，其余均无差别。其中一项RCT研究发现左乙拉西坦预防PTE较苯妥英钠更具优势。
2.1危险因素
版《颅脑创伤后癫痫防治专家共识》对PTE发生的危险因素进行了总结，对于有以下风险因素的患者应给予预防性抗癫痫治疗：格拉斯哥昏迷评分（GCS）矣10分、PTE即刻发作、创伤后失忆为30min、颅骨凹陷性骨折、贯通性脑外伤、硬膜下和硬膜外或脑内血肿、脑挫裂伤、年龄专65岁、慢性酒精中毒。相比版《烦脑疾病手术后抗癫痫药物应用的专家共识》，版共识增加了脑挫裂伤、年龄矣65岁、慢性酒精中毒、PTE即刻发作的风险因素，且描述更加详细。
2.2硬膜下血肿
患者围手术期癫痫的预防硬膜下血肿一般为暴力引起的脑皮质与静脉窦之间的桥静脉撕断或脑挫裂伤皮质血管破裂引起出血。癫痫发作是硬膜下血肿患者常见的临床表现，急性硬膜下血肿患者癫痫的发病率约为24%-36%。癫痫的发生是预后不良的一项独立危险因素。虽然目前研究创伤性烦脑损伤与癫痫发生的研究有很多，但研究癫痫与急性硬膜下血肿关系的研究寥寥无几。
目前对创伤性颅脑损伤首周给予抗癫痫药物预防已获得指南高证据级别推荐，但对于独立的急性硬膜下血肿，目前尚无指南推荐是否应该预防性给予抗癫痫药物。Won等通过回顾性方式调查了—139例硬膜下血肿患者，通过多因素逻辑变量回归分析的方法，建立了一项新的评分系统：GATE24评分系统，用于简化和标准化硬膜下血肿的患者是否有必要预防性给予抗癫痫药物，分为以下3项：①术后24h格拉斯哥昏迷指数的评估（GCS评分）；②是否使用抗凝药（否则评5分）；③手术时间（＜24h评5分）。3项评分之和多24分则无需预防性给予抗癫痫药物。
2.3左乙拉西坦与苯妥英钠对比
近年来新型的抗癫痫药物左乙拉西坦越来越受到医生与患者的青睐。左乙拉西坦引起患者无法忍受的不良反应发生率为10.4%，显着低于苯妥英钠（14.6%）及其他抗癫痫药物。左乙拉西坦剂量易于调整，不需要进行血药浓度检测，因此左乙拉西坦越来越多用于神经外科围手术期早发型癫痫的预防。的一项纳入154例患者的RCT结果显示苯妥英钠预防早发型PTE的有效率为94.8%，左乙拉西坦的有效率为90.95%，两者无显着性差异。的一项纳人8项研究，共计2035例患者的meta分析结果发现，左乙拉西坦用于预防早发型PTE的发作与苯妥英钠相比无显着性差异，对晚发型癫痫的发生率两者同样无显着性差异，不良反应发生率方面，左乙拉西坦优于苯妥英钠。
左乙拉西坦虽然耐受性好，但在中枢神经系统受损的患者中，清除速率更快，终末消除半衰期更短，若要维持目标血药浓度需要更大的给药频率与剂量。药物经济学方面，苯妥英钠日均费用仅为0.29元，而左乙拉西坦为17.73元；苯妥英钠血药浓度监测成本低，且短时间应用苯妥英钠并不增加严重不良反应的发生率，因此苯妥英钠更具经济学上的优势。
2.4苯妥英钠与丙戊酸钠对比
由于目前国内极少有苯妥英钠注射剂型，因此往往丙戊酸钠注射液成为我国神经外科围手术期预防癫痫的首选药物。Temkin等进行的一项随机对照研究结果发现，预防性给予丙戊酸钠和苯妥英钠，2组早发型PTE的发生率无显着性差异，6个月随访晚发型PTE，丙戊酸钠组、苯妥英钠组以及安慰剂对照组均无显着性差异，但丙戊酸钠组患者有死亡率增高的趋势。Dikrnen等对279例颅脑创伤患者进行后续随访时发现，在伤后1、6、12个月对所有患者进行神经心理功能测试，发现丙戊酸钠与苯妥英钠和安慰剂相比并没有明显优势或不良反应。鉴于我国临床实际情况，由于没有苯妥英钠和左乙拉西坦的注射剂型，丙戊酸钠可作为神经外科围手术期中癫痫预防的首选。择期手术的患者应在术前5-7d口服抗癫痫药物。苯妥英钠0.2g，每日3次，7-10d；丙戌酸钠0.4g，每日3次，或丙戌酸纳缓释片1.0g·d-1，5-7d；急诊手术的患者手术全麻停止前30min，首剂15mg静脉推注，术中1mg·kg-1·h-1维持泵入给药，术后患者清醒能口服者可过渡为口服抗癫痫药物预防早发型PTE，口服药物须与静脉药物重叠12-24h，术后1周停药。首选苯妥英钠片口服。
如果术后脑水肿或颅内感染未控制，可适当延长用药时间，一旦上述情况控制，即可停药。若术后和伤后发生癫痫，则按治疗癫痫处理，不能随意停药。
3.颅脑肿瘤患者围手术期癫痫的预防
癫痫是颅脑肿瘤的一种潜在严重的并发症，可加重已有的神经系统损伤，造成新的神经损伤并可延长术后住院时间。对于部分患者，癫痫可能是发现颅脑肿瘤的首个症状，高达60%的患者在首次确诊或手术后可出现癫痫。美国范德堡大学的Dewan等对颅脑肿瘤患者预防性使用抗癫痫药物的现状进行了一项调查，其中一项调査医生预防性使用抗癫痫药物用于幕上肿瘤未发生过癫痫患者的处方情况结果表明，63%的医生绝大多数情况下会给予抗癫痫药物，28%的医生几乎从不给予抗癫痫药物；预防性用药时间方面，调查的结果中从术前单次用药到＞6周没有统一的标准。
目前，无论是美国还是中国，颅脑肿瘤围手术期是否需要预防使用抗癫痫药物、使用何种抗癫痫药物以及用药疗程尚未达成共识。2000年，美国神经病学学会发表实践指南称不推荐颅脑肿瘤的患者预防性使用抗癫痫药物。发表的一项meta分析？纳人了6项RCT，共计547例颅脑肿瘤患者，纳人的患者此前未发生过癫痫，不考虑肿瘤的类型、部位，不考虑患者年龄、性别、种族，手术与否等情况。meta分析结果显示预防性给予抗癫痫药物与安慰剂对照组癫痫发生率无显着性差异。
Dewan等进行的一项回顾性队列研究，纳人了301例胶质瘤患者，62%患者给予左乙拉西坦，32%患者给予苯妥英钠，其余患者给予了卡马西平、丙戊酸钠用于预防癫痫。结果发现预防用抗癫痫药物癫痫发病率为5.6%，非预防癫痫组癫痫发病率为2.9%，对于术前无癫痫发作的患者，预防使用抗癫痫药后癫痫的发病率亦无统计学差异。且2组患者住院时间、医疗费用、术后90d再就医率无统计学差异。因此，对于新确诊的脑肿瘤患者，抗癫痈药物不能预防其首次发作，预防性抗癫痫药物不应常规用于新确诊的脑肿瘤患者。
有癫痫发作高危因素的脑肿瘤患者开颅术后可应用抗癫痫药物。对于术后无抽搐发作的脑肿瘤患者，特别是病情稳定，或正在经历抗癫痫药物不良反应的患者，应在手术后第1周后逐渐减量并停用抗癫痫药物。对于无抽搐发作的脑转移瘤患者，则不推荐常规预防性使用抗癫痫药物。
4.血管性病变患者围手术期瘫痫的预防
目前对于血管性疾病是否需要预防性给予抗癫痫药物已无太大争议。《颅脑疾病手术后抗癫痫药物应用的专家共识》提到幕上血管性病变术后，不建议常规预防性使用抗癫痫药物，当存在以下高危因素时，可考虑抗癫痫药物：①近皮质的海绵状血管瘤或动静脉畸形（尤其是颞叶）；②动脉瘤破裂合并脑内血肿或大脑中动脉瘤；③自发性脑内血肿；④术中损伤引流静脉或皮质供血动脉，预期会有明显脑水肿或皮质脑梗死。卒中后没有抽搐发作或没有亚临床发作的患者不需要进行抗癫痫药物的预防性治疗。对于有抽搐史，脑实质血肿或大脑中动脉动脉瘤的患者应给予抗癫痫药物预防。对脑动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血的重症患者，不应该使用苯妥英钠预防癫痫，有高危因素时可考虑常规应用其他抗癫痫药物，疗程不超过3-7d。
综上所述，越来越多的证据表明，在神经外科，对于某些烦脑肿瘤和脑血管病的患者，常规预防性给予抗癫痫药物并不能有效地降低其癫痫的发生率。甚至由于药物不良反应，某些患者的预后反而更差。笔者将目前神经外科各类疾病的预防用抗癫痫药物规范用药流程进行了整理归纳，具体流程见图1。在实际临床工作当中，医生和药师还需要结合患者是否具有某些癫痫发生的高危因素，以及疾病本身的情况预防性给予抗癫痫药物，从而达到有效预防高危患者癫痫的发生与发展的目的。虽然近年来国内外已经有了一定的研究成果，但仍需要积极深入探讨癫痫发病机制，以提供更多更好的策略。
来源：王乔宇,赵志刚.神经外科围手术期预防性抗癫痫药物的合理使用[J].临床药物治疗杂志,,16(09):9-13.
