不明原因发热4月余 不明原因发热4月余
张 炎1，侍效春2
中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1内科2感染内科，北京100730
【关键词】发热;结节性多动脉炎
病例摘要
患者男性，34岁，因“发热4月余”于2月16日收住北京协和医院。
患者于10月初出现大腿肌肉酸痛，自觉发热，未测体温，伴畏寒，无其他伴随症状，多于每天下午3:00开始发热，次日凌晨可自行降至正常。10月11日出现双侧睾丸胀痛，至当地医院就诊，测体温39℃，查血常规大致正常;双侧睾丸B超示左侧精索静脉曲张。予头孢类抗生素 (具体不详)治疗3 d，体温未降，对症退热治疗，退热后肌肉酸痛可缓解，但双侧睾丸胀痛持续存在。外院多次就诊，反复查血常规示白细胞正常;血沉23 mm/h;尿常规示白细胞多见，蛋白 (+);胸片、降钙素原、抗链球菌溶血素O、抗核抗体、布氏杆菌凝集试验均未发现异常。予左氧氟沙星、阿昔洛韦治疗，效果欠佳。11月21日至天津医科大学总医院就诊，查血、尿、便常规正常;血沉25 mm/h;C反应蛋白16.9 mg/L;铁蛋白668.38 μg/L;血清蛋白电泳发现疑似M蛋白带;血培养×3次、结核菌素试验、肥达外裴试验、梅毒抗体、结核感染T细胞斑点试验、布氏杆菌凝集试验×2次、降钙素原、G试验、甲状腺功能检测均正常;抗核抗体、抗中性粒细胞抗体均(－);肿瘤标志物甲胎蛋白、癌胚抗原、糖链抗原19-9、糖链抗原242、前列腺特异性抗原正常。双侧睾丸B超示可疑睾丸炎，左侧精索静脉曲张;心脏超声示三尖瓣I°反流;腹部B超示胆囊壁增厚;泌尿系统B超未见明显异常。胃镜检查示贲门口息肉，慢性胃炎。胸部CT平扫示两肺间质纹理增多，两肺底索条影;全身正电子发射计算机断层显像未见恶性肿瘤征象。先后予哌拉西林钠他唑巴坦钠 (特治星)、左氧氟沙星治疗5 d，睾丸疼痛好转，仍有发热及双下肢肌肉酸痛，并出现左侧尺侧手指、右侧桡侧手指、左侧足跖部麻木、抖动伴感觉障碍，遇冷疼痛。肌酶谱示天冬氨酸转氨酶74 U/L，乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、α-羟丁酸脱氢酶未见异常;肌电图未见明显异常。予营养神经治疗无好转。12月8日开始予甲泼尼龙40 mg静脉输注6 d，后改为甲泼尼龙40 mg口服治疗，体温恢复正常出院。出院后激素不规律减量，至1月9日甲泼尼龙减至12 mg，期间均未发热。患者分别于1月10日、1月22日停用甲泼尼龙，再次出现发热，最高39℃，伴双下肢肌肉酸痛，恢复激素用量后体温可恢复正常。为进一步诊治收入本院。
发病以来，精神、食欲可，大小便正常，体重40 d内减轻10 kg。
既往史
11月因“肛瘘”行清创手术;对“头孢类”抗生素 (具体不详)过敏。
个人史及家族史
吸烟20余年，1包/d;其他无特殊。
入院查体
体温36.7℃，心率90次/min，呼吸20次/min，血压104/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。双侧腹股沟可触及约1 cm×1 cm淋巴结，边界清，活动可，无压痛。心肺腹查体 (－)。双侧巴宾斯基征可疑阳性。
诊治经过
入院后完善相关检查。查血常规+血涂片、尿常规、便常规+潜血×3次、凝血未见明显异常;D-二聚体1207 μg/L;肝肾功示血清白蛋白32 g/L，钙2.01 mmol/L，余正常;血沉19 mm/h;高敏C反应蛋白30.22 mg/L。
感染相关检查:巨细胞病毒-IgM、单纯疱疹病毒-IgM、结核感染T细胞斑点试验、肥达外裴试验、布氏杆菌凝集试验、血培养×3次均阴性;T/B淋巴细胞亚群检测示B细胞比例降低，CD4+细胞比例稍高(51.1%)，纯真CD4+T细胞比例正常，CD8+T细胞比例正常且无异常激活。
内分泌功能测定:甲状腺功能、促肾上腺皮质激素未见异常;血清雌二醇13.2 pmol/L、泌乳素1.48 nmol/L、睾酮1.858 μg/L;生长激素0.15 nmol/L。
免疫功能测定:总补体、C3、C4、类风湿因子、抗链球菌溶血素O、抗核抗体、斑点型双链DNA、抗中性粒细胞抗体未见异常。
血液系统检测:血清蛋白电泳示 α1 7.0%，α2 13.9%，M蛋白4.8%，M蛋白2.78 g/L;免疫固定电泳示IgG κ型M蛋白 (+);IgG、IgA、IgM均正常;骨髓涂片示浆细胞比例增高 (7.5%)，部分浆细胞胞体较小，个别可见核畸形;骨髓活检未见异常。
肺功能:正常。
骨扫描:未见异常。
B超检查:双侧睾丸B超示左侧精索静脉曲张;腹部B超示胆囊多发息肉;心脏彩超未见明显异常;双肾动脉B超、双侧颈动脉、椎动脉和锁骨下动脉B超未见明显异常;双下肢动脉斑块形成。
影像学检查:头颅、双侧肱骨、腰椎、骨盆、双侧股骨X线平片未见明确异常;胸腹盆增强CT可见左肺上叶小结节，双下肺胸膜下多发小索条影，双肺胸膜增厚;腹膜后及系膜上多发小淋巴结;腹部计算机断层摄影血管造影未见明显异常。
神经系统检测:肌电图示左尺神经损害，主要受损部位为肘上-肘下，左腓总神经受损，未见肌源性损害。3月2日行腰穿，脑脊液常规检查示无色透明，细胞总数2×106/L，白细胞总数2×106/L，单核细胞2×106/L，多核细胞为0;脑脊液生化示葡萄糖2.9 mmol/L，氯离子120 mmol/L，蛋白0.54 g/L;细菌涂片、培养及隐球菌抗原均为阴性;脑脊液IgG 0.05 g/L，可见M蛋白。眼科会诊提示双眼视网膜病变。
患者入院后停用糖皮质激素，每天均发热，且每天出现2～3个体温高峰，最高39℃左右，需药物退热。患者肢体麻木、抖动症状逐渐加重，一般情况恶化，3月初出现颜面和双下肢水肿。治疗初期给予洛索洛芬钠 (乐松)30 mg，每8小时1次对症治疗，患者体温正常，但逐渐出现肝功能损伤，丙氨酸转氨酶最高达202 U/L，胆红素正常，予保肝治疗。3月8日停用洛索洛芬钠而加用甲泼尼龙48 mg口服，患者体温正常，肝功能好转。3月11日起无明显诱因出现腹胀、腹痛，伴排气、排便停止(平时大便1次/d，黄色成形)。查体:腹部张力高，全腹压痛，无反跳痛，听诊肠鸣音消失。复查血常规，白细胞4.25×109/L→12.68×109/L，中性粒细胞71.3%→91.5%;肝肾功能和淀粉酶正常;立位腹平片提示梗阻。考虑存在“麻痹性肠梗阻”，予禁食禁水、胃肠减压、灌肠、促动力药、静脉营养及亚胺培南西司他丁钠 (泰能)抗感染等治疗。3月13日出现发热，体温最高达39.8℃，复查腹盆增强CT提示结肠肠梗阻不除外。3月14日起间断出现排便、排气，腹痛、腹胀症状逐渐减轻，查便常规+潜血示褐色稀便，潜血+，每高倍视野红细胞0～3个、白细胞0～2个。3月15日起患者体温恢复正常，复查血常规白细胞仍高，3月22日血常规示白细胞40.54×109/L，中性粒细胞91.9%。停用亚胺培南西司他丁钠，改为头孢美唑钠 (先锋美他醇)。患者加用糖皮质激素后肢体麻木、抖动症状较前好转，3月20日起自觉排尿困难。3月26日行结肠镜检查，见结肠多段病变，大片环周溃疡，周边黏膜充血水肿呈花边样改变，溃疡间可见接近正常的黏膜。
大查房时患者状况 (3月28日)
患者体温正常，间断排便、排气，仍有腹痛，但较前有所减轻。生命体征平稳，心肺查体未见异常，腹软，右下腹轻压痛，肠鸣音弱，2～3次/min;双下肢膝腱反射活跃，跟腱反射减低，左足背、左小腿外侧、右足背针刺觉减退。
讨论
放射科张燕医师
患者入院初期做过一系列影像检查。X线检查头颅侧位、双侧肱骨正位、腰椎正位、骨盆正位、双侧股骨正位未见异常表现。胸部CT可见左肺上叶局部小结节，左肺下叶胸膜下小结节;右肺下叶索条影;双肺下叶少量索条影;纵隔窗示双下肺胸膜略增厚，双侧腋下、纵隔数个小淋巴结，未见明确肿大表现;锁骨上窝未见淋巴结。腹盆CT示脾长12.4 cm，略饱满;肝脏大小无异常;胆囊壁多发增厚，胆囊体部更为明显，结合B超，考虑胆囊息肉可能;双肾上腺、胰腺大致正常;腹膜后、肠系膜上数个小淋巴结;右肾下小囊肿;精索静脉无明确血管增粗表现。腹盆腔计算机断层摄影血管造影也未发现腹腔动、静脉异常表现。而头颈部计算机断层摄影血管造影除了发现左侧椎动脉变异，发自主动脉弓外;余颈部、颅内血管大致正常。发生肠梗阻后，胸部影像学检查可见左肺下叶、舌叶新发炎症改变;腹部CT可见扩张的结肠和液平面，动态比较发现升结肠周围索条影较前增加，脂肪间隙增加，提示炎症性改变;肠系膜可见脂肪密度增高，渗出样改变。
综上，从患者CT检查可见实质脏器除了脾脏略饱满外，均大致正常，也未见到明确肿大淋巴结;骨骼系统大致正常;入院后新发肺部感染、肠梗阻、腹腔炎症改变。
感染内科侍效春医师
本例患者的特点为中年男性，病程6个月，最主要症状是稽留高热，病程中逐渐出现肢体麻木和抖动，呈进行性加重趋势，病程中有两次睾丸肿痛，近期住院期间出现颜面、双下肢水肿以及肠梗阻;实验室检查示炎症指标轻度升高，免疫电泳可见IgG κ型M蛋白，睾酮水平下降，肌电图显示外周神经病变，脑脊液蛋白轻度升高，腹部CT提示肠梗阻存在;肠镜见全结肠多发大溃疡。无论外院还是此次住院期间，糖皮质激素治疗效果非常好，发热、肢体麻木、抖动均有好转。
关于诊断，患者体温多次超过38.3℃，病程超过3周，经过1周未能确定病因，符合不明原因发热 (fever of undetermined origin，FUO)的诊断标准。FUO的病因在200种以上，其中感染性疾病占50%～60%，其他如结缔组织病、肿瘤、炎症性肠病、药物热等也不少见。10%～15%的患者最终未能明确诊断。
关于病因诊断，首先，本患者感染性疾病证据不多，虽然肠梗阻后体温有波动，伴血象升高、CT见腹腔炎症、肺内炎症，但经过保守治疗及抗感染治疗后，患者体温恢复正常，血象也呈现先升高再降低的趋势，肠梗阻也基本缓解，因此考虑这只是病程中的一个插曲。对于原发病，细菌、寄生虫、病毒等所致发热没有太多证据，但患者结肠多发溃疡难以完全除外结核。结核感染是FUO的重要病因，但胸部影像学检查没有活动性结核证据、血结核感染T细胞斑点试验阴性，从治疗角度看，患者对激素反应非常好，且使用已超过1个月;且15 mg泼尼松即能控制体温，也不支持典型结核感染;结肠溃疡的活检病理可能对结核诊断有一定帮助。感染内科经过多次查房，认为感染性疾病证据不充分。其次，要考虑恶性肿瘤所致发热，特别是淋巴瘤，淋巴瘤表现可以多种多样，病程可以很长。本患者肠道病变是否为淋巴瘤，还需病理证实，但从现有资料看，患者只在入院初期腹股沟有数个小而软的淋巴结，激素治疗后已消失;深部淋巴结不大;外院正电子发射计算机断层显像没有肿瘤证据，所以淋巴瘤也证据不充分。针对肺癌、消化道肿瘤等实体肿瘤，从肿瘤标志物筛查及影像学检查，目前没有证据。第三，考虑浆细胞病，患者有M蛋白，且骨髓涂片浆细胞比例升高;单从M蛋白及外周神经炎看，已经符合POEMS综合征的两条主要标准，且还有睾酮水平下降及肢端水肿症状，但本患者以发热为最主要特征;缺少内脏肿大等，并非POEMS综合征的常见表现，因此需要专科医师解答，此患者是否可诊断为POEMS综合征的不典型病例。最后，考虑结缔组织病，本患者对激素反应非常好，且出现了睾丸炎、周围神经炎，在患者入院之初本科即考虑有无结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa，PAN)的可能，但腹部及头颈计算机断层摄影血管造影及全身大血管超声均未见阳性结果，然而从多系统累及看，系统性血管炎可解释疾病全貌，但缺少有力证据。请免疫内科医师考虑，是否能诊断血管炎。神经系统，患者存在明确外周神经炎，那么脑脊液中发现M蛋白，是否有临床意义;肠梗阻是否为植物神经受累所致;近一周患者有排尿困难主诉，虽然泌尿系B超未发现残余尿，但是否提示有内脏神经受累的可能?患者近2周出现麻痹性肠梗阻，起病急，病情重，缓解不彻底，肠镜可见多发溃疡，有关肠道病变的病因及下一步处理，也想请神经科、消化内科医师，从专科角度发表意见。
在此，想通过本次查房解决两个方面的问题: (1)诊断是浆细胞病还是结缔组织病?(2)治疗虽然目前甲泼尼龙40 mg可以控制体温，外周神经病变未再进展，但肠道病变缓解不佳，下一步激素剂量如何调整，是否需要冲击治疗?若为浆细胞病是否需要加用左旋苯丙氨酸氮芥 (马法兰);若诊断自身免疫性疾病，是否需加用免疫抑制剂?
神经科张君怡医师
患者11月出现左侧尺侧手指麻木，伴有疼痛，病程中有右侧桡侧手指疼痛、麻木，但右侧症状很快消失;1月逐渐出现左侧足部，特别是左侧足背部麻木感，逐渐上升至左侧小腿外侧，偶有疼痛;3月出现右侧足背部麻木、双足趾发凉;病程中间断使用糖皮质激素，患者自觉左侧尺侧麻木好转，提示治疗有效。神经科查体:高级智能、颅神经正常;左手小指外展，无名指与小指并指力量及无名指、小指与拇指对指力量减弱，均为尺神经支配范围;其他肢体肌力大致正常，双上肢、双下肢跟腱反射减弱;左侧足背、左侧小腿外侧及右足背部针刺觉减弱，左手小指针刺觉轻度减退，但较前缓解。肌电图示尺神经损伤，位置为肘上-肘下，左侧腓总神经出现以运动神经为主的损伤，没有肌源性损害。
综上，患者主要表现为多发单神经病变，是位于肘上、肘下附近的多发单神经病变，其最常见原因是肘管受压后引起神经损害;但结合患者整体病变，多系统受累，从定性诊断上，最常见的疾病是自身免疫性血管炎，特别是PAN，约占1/3的多发单神经病变由PAN所致，其他血管炎，包括韦格纳肉芽肿病(Wegener炎，特别是引起神经损害)、显微镜下多血管炎和变应性肉芽肿性血管炎等，多表现为周围对称性神经受累，表现为多发单神经病变少见;类风湿关节炎也可引起多发单神经病变，一方面由于关节病变引起神经卡压，另一方面是继发血管炎所致。其他如压力敏感性神经病等，多数是神经受压后出现神经损伤;感染导致多发单神经病变最常见的疾病是麻风、莱姆病，目前证据不足;代谢性疾病，如糖尿病，多数是对称性改变，像手套、袜套样改变;其他如中毒等，暂时没有证据，且中毒导致神经受累也以对称性为主;肿瘤性疾病，副肿瘤综合征等，也是以对称性改变为主。POEMS综合征的神经病变也以双侧对称性改变为主。严重的动脉血管粥样硬化、淀粉样变等疾病导致缺血性神经病变，可导致多发单神经病变;移行性感觉性神经病等可能引起多发单神经病变。但结合本患者其他多系统受累表现，首先考虑血管炎。
若要明确诊断，下一步可完善神经活检，明确神经病理改变是否有血管炎表现。治疗上，可使用大量B族维生素营养神经。
至于脑脊液中的M蛋白，包括多发性骨髓瘤在内可引起M蛋白血症的疾病，均可以在血清、脑脊液中同时出现M蛋白，但是M蛋白究竟是通过血脑屏障而来还是颅内合成尚不清楚。本患者是否有植物神经受累，可以通过肌电图交感神经皮肤反应检查评估，若阳性则有一定提示意义，但对明确诊断价值有限。
消化内科吴东医师
从发病时间上看，消化道症状与消化道检查异常出现在病程相对较晚的时期，病初并无腹部症状、大便潜血。此次住院期间出现腹痛有以下几个特点:腹痛达峰时间快，程度重，定位于脐周，阵发性加重，以绞痛、胀痛为主;腹平片可见扩张肠管位于腹部外周，提示结肠受累，CT显示结肠扩张、右半结肠为主;保守治疗、排气后好转。因此诊断结肠梗阻明确，结合肠鸣音低，临床考虑麻痹性肠梗阻，但原则上应首先排除机械性肠梗阻。最终肠镜检查结肠未见狭窄;肠道多发溃疡，＞10个;溃疡超过1/2管腔;溃疡较深，溃疡边界清晰，周边隆起样改变;溃疡之间正常;回盲瓣正常。
对于结肠溃疡，考虑两种可能性:(1)炎症性疾病;(2)肿瘤性疾病。炎症性病变分为感染性和非感染性，感染性疾病常见巨细胞病毒感染和结核感染。目前没有巨细胞病毒感染证据;而结核感染，患者没有回盲瓣改变，盲肠无挛缩，也证据不足。因此，更多倾向于非感染性溃疡，包括炎症性肠病和自身免疫性疾病所致溃疡。既往曾在贝赫切特综合征 (白塞病)患者中见到类似溃疡，若为PAN或其他血管炎，本科目前经验不多，理论上应可以解释;若认为肠道病变是全身病变的一个表现，同样可用血管炎解释。肠梗阻的原因，推测类似溃疡性结肠炎在炎症病变重时致肠道动力异常，即黏膜炎症累及肌层，导致肠道动力障碍。第二类病变考虑肿瘤，现在排除淋巴瘤为时过早，若为淋巴瘤，因未见肠外肿大淋巴结及肝脾肿大等，故考虑原发灶在肠道。肠道淋巴瘤表现多样，也有类似本患者的镜下表现。因难以排除淋巴瘤，为谨慎起见，患者需要长期、密切随诊。治疗上，同意目前激素治疗方案。因血管炎和淋巴瘤在药物治疗种类上有共同之处，可以在目前激素治疗的基础上，加用免疫抑制剂。需要特别提出的是，在肠道多发溃疡激素治疗过程中仍有消化道出血，甚至穿孔的可能，然而一旦出现以上并发症，因已经使用大量激素，包括外科在内的后续治疗难度将大大增加。
总之，消化道病变是全身病变的一部分，诊断上第一考虑血管炎、第二淋巴瘤不能完全排除，治疗过程中需警惕穿孔、出血等并发症。
血液内科朱铁楠医师
本患者血液系统的主要问题是M蛋白。M蛋白的病因，首先考虑浆细胞疾病，包括多发性骨髓瘤、POEMS综合征、淀粉样变性、重链病、W巨球蛋白血症、意义未明的单克隆球蛋白增多症;其次是淋巴瘤，特别是B细胞淋巴瘤。既往认为M蛋白是单克隆浆细胞增生，提示肿瘤性疾病，但实际上某些良性疾病也可出现单克隆免疫球蛋白增生、单克隆浆细胞增生。其他少见疾病包括实体瘤 (结肠癌、乳腺癌)、自身免疫性疾病 (干燥综合征、类风湿关节炎)、结节病、感染性疾病 (结核、艾滋病、丙型肝炎、利什曼原虫)和个别比较少见的皮肤病。
本患者M蛋白的特点是少量的、IgG特异型M蛋白;未见到免疫球蛋白水平及轻链比例失衡;骨髓穿刺见7.5%正常形态浆细胞，属于轻度增加。诊断多发性骨髓瘤，一定要有脏器损害的证据，常见症状包括CRAB(高钙、肾损伤、贫血、骨破坏)，故此患者可排除多发性骨髓瘤。结合血涂片、免疫固定电泳等检查，浆细胞白血病、孤立性骨髓瘤、巨球蛋白血症、重链病也可排除。
单克隆球蛋白增多症诊断要求无相关临床表现，即无症状M蛋白升高，可排除;淀粉样变目前同样没有证据，可排除。而淋巴瘤伴发M蛋白、其他感染、免疫相关疾病继发M蛋白无法完全排除。
POEMS综合征是否可以诊断?首先回顾POEMS的诊断标准，美国梅奥医学中心 (Mayo Clinic)提出的诊断标准是满足两条主要标准和一条次要标准才能诊断。主要标准包括多发性神经病变，单克隆浆细胞增生性疾病;次要标准包括脏器肿大、内分泌病变、皮肤病变、硬化性骨病、Castleman病、肢体水肿、视网膜水肿 (眼底水肿)等。梅奥医学中心对诊断标准进行更新，主要标准中的多发性神经病变和单克隆浆细胞增生性疾病未变，但上升为强制标准，即要求所有患者必须符合才能诊断;新增3条主要标准，包括硬化性骨病、Castleman病、血清血管内皮生长因子水平升高，以上3条主要标准中必须满足一条;次要标准更新为脏器肿大 (脾脏、肝脏或淋巴结)、容量过度负荷 (水肿、胸腔积液或腹水)、内分泌病变 (肾上腺、甲状腺、脑垂体、性腺、甲状旁腺或胰腺)、皮肤病变 (色素沉着、多毛症、多血症或白甲病)、视乳头水肿、血小板增多或红细胞增多。可见目前诊断标准，更强调有硬化性骨病等主要标准的表现。
POEMS综合征的神经病变有其特征性，具有对称性、上行性，从双下肢感觉异常到双下肢无力，从感觉神经发展到运动神经;从下肢发展到上肢;肠麻痹等自主神经功能异常非常少见;中枢神经系统受累可出现脑脊液压力升高、蛋白升高等。本患者周围神经病变没有对称性特点，以左侧为主，无上行性，同时肠麻痹在POEMS中非常少见;POEMS的M蛋白，多数为λ轻链，梅奥医学中心报道的病例中超过95%都是λ轻链，本院总结过100多例POEMS综合征患者，其中仅3例为κ型M蛋白。因此，本患者虽然有两条看似符合主要标准的临床表现，但均不符合POEMS综合征的典型表现;其骨骼平片未见硬化性骨病、无Castleman病证据，也没有测定血管内皮生长因子水平;虽然有肢端水肿、内分泌改变，但根据目前标准，POEMS诊断不能成立。本患者另一主要临床表现为高热，而临床上POEMS综合征出现高热非常少见，本院100多例患者中只有10余例有发热，且均为38℃以下低热，经过原发病治疗 (使用激素或MD方案化疗)，体温可迅速降至正常。本患者的高热，用POEMS综合征难以解释。
淀粉样变可以出现M蛋白，但同样该病不表现为发热。
淋巴瘤，特别是B细胞淋巴瘤，可以有发热、M蛋白，若出现副肿瘤综合征，也可以出现神经系统病变，故目前暂难以排除，可通过病理看有无淋巴瘤证据;目前，虽然正电子发射计算机断层显像未见明确淋巴结、肝脾侵犯的证据，但正电子发射计算机断层显像对胃肠道肿瘤诊断的敏感性、特异性并不理想，所以是否存在胃肠道淋巴瘤，难以确定。此外，是否存在结缔组织病引起的M蛋白，需免疫内科会诊。
若要明确诊断是否存在POEMS综合征，可以测定血清血管内皮生长因子;同时可以重复骨髓病理，梅奥医学中心报道提示，POEMS综合征患者的骨髓中可见λ轻链限制性浆细胞浸润，淋巴细胞增生伴有周围浆细胞聚集、围绕，巨核细胞增多;或者行淋巴结活检看有无Castleman病证据。
综上，诊断考虑两个方面，一是淋巴瘤，考虑肠道来源的淋巴瘤伴发M蛋白，副肿瘤综合征引起神经系统病变;二是系统性血管炎。
免疫内科沈敏医师
本患者主要临床表现是发热，伴随非特异性症状，如明显消瘦、以下肢腓肠肌为主的酸痛;睾丸疼痛、睾丸炎;同时有周围神经系统、中枢神经系统损伤，周围神经系统损伤表现为左侧尺神经和左侧腓肠神经损伤，中枢系统损伤主要表现为高级智能活动下降，计算力下降，脑脊髓液中蛋白升高;眼底检查可见视网膜棉絮样渗出，未见视乳头水肿;消化道出现麻痹性肠梗阻，肠镜可见全结肠多发大溃疡，结合患者有进食后脐周绞痛加重，虽然腹部计算机断层摄影血管造影未见动脉瘤表现，但不除外存在小肠病变;同时有血沉等炎症指标升高。综上，患者表现为多系统受累，应该考虑系统性血管炎;特别是患者有神经系统、肠道病变，睾丸疼痛、腓肠肌疼痛、消瘦等，提示中等口径血管炎，即PAN的可能性大。
PAN的诊断沿用1990年美国风湿病学会 (American College of Rheumatology，ACR)分类标准，有10条之多，其中乙肝相关、消瘦、网状青斑、睾丸痛等较不特异。但不明原因的口腔溃疡、神经系统病变、肺部病变 (结节、间质改变)、肾脏损伤、消瘦、肌痛、关节痛，需要想到系统性血管炎可能;系统性血管炎病变累及全身大小血管，因此可以出现各种非特异性临床表现，若某一系统疾病难以解释，需考虑系统性血管炎。
本患者诊断考虑系统性血管炎，PAN可能性大，最好能取得病理证据证实血管炎存在。腓肠神经活检对血管炎帮助很大，可见到神经外膜周围血管炎性改变;结肠病理可能也有帮助，但往往因活检部位深度不够，阳性率偏低。
鉴别诊断应注意POEMS综合征，但POEMS综合征少见发热，腹痛;其神经病变，也多为对称性病变，视乳头水肿常见，但少见视网膜渗出。本患者POEMS综合征证据不足。
治疗上应积极血管炎治疗。很多重要脏器受累为血管炎预后不良的提示，本患者已有神经、肠道病变出现，若不能尽早治疗，使病程延长，不但会使疾病本身损害增加，激素等药物的不良反应也会更加明显。建议甲泼尼龙1000 mg冲击治疗3 d，之后改为泼尼松1 mg/kg序贯治疗;免疫抑制剂，建议使用环磷酰胺0.2 g，静脉给药，隔日1次。
虽然很多自身免疫性疾病可出现M蛋白，但在PAN中确实少见;且PAN肠道病变多为动脉血管瘤或因动脉狭窄、闭塞引起缺血性病变，而结肠大片环周溃疡不常见，因此需警惕淋巴瘤可能。需在血管炎治疗过程中，密切随诊。
感染内科刘正印医师
M蛋白并非某种疾病的诊断或排除标准，影响M蛋白出现的病理生理因素非常多，只要病程中出现浆细胞异常激活、增生，即可有单克隆球蛋白，检测M蛋白是否出现，是一个量变到质变的过程。
发热患者首先要明确是否为感染性疾病，本患者有两种疾病要特别警惕，一是布氏杆菌病，该病完全可出现以上症状、体征;二是结核感染，近年来入院的不明原因发热患者中约20%～30%经诊断性抗痨后好转。本患者，明确有肠道多发溃疡，虽然没有找到结核感染等证据，但在诊断和以后的治疗中，一定要警惕结核感染。
内科江伟医师
自身免疫性疾病患者的M蛋白经过治疗后是否可以消失?
免疫内科沈敏医师
部分患者可在治疗后消失。
感染内科范洪伟医师
神经活检在血管炎诊断中有多大价值?通过腓神经活检病理，是否能够诊断血管炎，又能否区分原发性还是继发性血管炎?淋巴瘤和血管炎，虽然治疗药物种类类似，但剂量大不相同，若本患者经过目前激素及环磷酰胺治疗，病情未缓解，下一步的治疗该如何调整?
神经科张君怡医师
神经肌肉活检难以区分原发性或继发性血管炎，只能发现其有血管炎样改变。本患者为明确的多发单神经病变，该病在神经科疾病中非常有特点，其病因最常见为免疫相关的血管炎，而PAN排在首位。
免疫内科沈敏医师
临床工作中，确实存在血管炎在治疗过程中出现反复，激素、免疫抑制剂加量后效果仍不好，这时要警惕最初诊断是否正确，需要完善淋巴结活检等，以除外淋巴瘤;但也有某些患者反复活检依然诊断为血管炎，对于这种常规治疗效果很差的患者，目前国际上也有一些指导意见，如联合应用免疫抑制剂、使用某些生物制剂等，但这些药物治疗尚处在观察、摸索阶段。
感染内科李太生医师
通过病房、会诊医师等多方面努力，目前考虑诊断基本明确:系统性血管炎，特别是PAN可能性大，淋巴瘤、结核感染不能除外。可以按照免疫内科意见开始激素冲击及免疫抑制剂治疗，但在治疗过程中，要时刻警惕结核感染、淋巴瘤等可能。本患者的诊治过程可以看出不明原因发热诊断的困难性;不明原因发热是目前临床医学最难诊断的疾病之一，需要临床医师详尽具体的工作，逐层抽丝剥茧，寻找答案。
转归
大查房后，3月30日开始甲泼尼龙1.0 g每天1次冲击治疗，同时环磷酰胺0.2 g隔日1次静脉注射，体温降至正常，腹痛好转，激素冲击后序贯静脉激素+环磷酰胺。4月9日再次出现高热，伴腹痛、便血，经肛门排出膜样物，血红蛋白从88 g/L下降至48 g/L，查巨细胞病毒-DNA 80 000 copy/ml，诊断消化道出血、巨细胞病毒感染、伪膜性肠炎，经输血、禁食、止血、更昔洛韦及万古霉素抗感染等保守治疗后好转。期间甲泼尼龙逐渐减量，根据淋巴细胞计数间断使用环磷酰胺。5月16日再次发热、腹痛，CT可见肠套叠，行急诊手术，术中见肠腔多处穿孔，予以小肠部分切除、右半结肠切除处理。术后病理示小肠、结肠多发溃疡伴穿孔，急性肠浆膜炎及腹膜炎;网膜组织现急性及慢性炎伴脂肪坏死;肠系膜见多个小血管管壁及内膜增厚，纤维组织增生，管腔狭窄，未见纤维素样坏死及肉芽肿，结合临床不除外血管炎治疗后改变。术后未再出现发热、腹痛等，但手术伤口愈合不佳。至6月27日，甲泼尼龙减量至24 mg每天1次，环磷酰胺累计使用6.6 g，患者腹部伤口尚未愈合，少量渗出，可经口进少量流食，左手、左足感觉减退未见好转。
最终诊断:结节性多动脉炎。
通信作者：侍效春 电话:010-69155001，E-mail:shxc7722@163．com
【中图分类号】R441.3
【文献标志码】A
【文章编号】1674-9081()03-0224-07
DOI：10.3969/j.issn.1674-9081..03.014
(收稿日期：-11-02)
