陈韵岱教授共识专访—《应用β肾上腺素能受体阻滞剂规范治疗冠心病的中国专家共识》

近日，《应用β 肾上腺素能受体阻滞剂规范治疗冠心病的中国专家共识》（以下简称《共识》）正式发布。相较我国发布的《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾应用专家共识》共识，此次《共识》体现了诸多新特色和亮点，如靶剂量和靶心率的设定，“BETA”原则的提出，以及个体化治疗路径的明确化等。

心声网特别邀请牵头制定本次《共识》的专家之一陈韵岱教授，对《共识》制订背后的初衷、特色亮点以及相关临床热点等进行详细解读，希望为广大临床医师展现更加全面的《共识》内容，从而更好地理解和执行日常治疗流程。

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Q1：陈韵岱教授您好，距离发布的《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾应用专家共识》已过去近时间，请您谈谈制定本《共识》的初衷是什么？

陈韵岱教授

首先，本次《共识》的制定历时两年多时间，要特别感谢本领域内30多位专家的汇集和倾情奉献。从前期文献的搜索到最终的成文，专家组成员搜索了数百篇文献，最终纳入到《共识》中的文献达135篇，整体成稿近3万字，最终精缩至当前发布的内容。在近4次面对面的会议讨论，两次面对面的审稿，两次邮件函审过程中，专家们给了非常多的宝贵意见，特别令人感动的是每一次的讨论都是非常的热烈，足以说明《共识》存在着很多临床上值得关注的话题和希望给出的明的建议。同时，尽管距离 年版《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾应用专家共识》发布已近，我们依然发现，β受体阻滞剂这样一种重要的药物，特别是其能为冠心病的二级预防带来事件降低，尤其是引起死亡率下降的药物在整体真实世界中的应用当中并不十分理想，例如，临床仍然存在使用率相对低，剂量应用不足、以及患者相对依从性较差等问题。在国内的冠心病、高血压和心衰等疾病患者的救治领域当中，这些临床执行指南和实践中间的差距原因究竟是什么，是怎样的问题导致了目前的结果，是本次《共识》想要确实解决的问题，从而思考在临床路径上如何解决。在《共识》的准备过程中，项目组中许多在本领域中长时间耕耘时的专家，特别是郭继鸿教授、吴学思教授、施仲伟教授等对于问题讨论十分犀利，令我们也受益匪浅。此外《共识》组严谨的工作氛围、协同工作的努力，这些都是促使最终制定出新《共识》的初衷。

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Q2：在《共识》中提到国内β受体阻滞剂治疗冠心病临床使用不足有医生、治疗路径、患者三方面的原因，您能具体谈一下吗？

陈韵岱教授

目前关于国内β受体阻滞剂治疗冠心病临床使用不足的问题，确实存在以上三方面原因，医生、治疗路径与患者方面均存在有待提高的指导内容。首先从医生角度，临床医生在应用经验方面还是存在不足。尽管β受体阻滞剂已经被视为经典老药，但是在用药理念上有待进一步提高，尤其是在药物使用时机和药物滴定目标方面，临床医师对靶心率和靶剂量问题上还不够了解，特别担心靶剂量会影响患者心率，例如使心率过慢或导致其他副作用，以至不敢使用相对足的剂量，因此在整体临床使用剂量上偏小。本《共识》中也提到在其他专业团队牵头所作研究发现，无论是哪一种β受体阻滞剂，其使用的日平均剂量比想象中小很多。例如我见过倍他乐克治疗稳定性冠心病，全天平均剂量不到25mg。如果按照急性冠脉综合征靶剂量200mg/日的美托洛尔标准来使用，临床符合标准用药的还是相对太少。这是本《共识》对以上问题的看法，因此建议应以医生为主导，这也是为何我们提到要从医生的共识和建议上来做工作。另外也确实存在临床路径上缺乏规范化和操作性较强的使用流程。例如，一般患者住院，仍然沿用起始剂量很低，同时又不根据其心率变化进行住院期间的剂量滴定，出院后也无人跟进剂量的应用，因此往往在整体用药流程当中，对该药物有很多应用问题。一些医师看到说明书中有各项副作用，也会终止使用，而在使用当中不能规范使用β受体阻滞剂也会带来其他一些副作用。比如，长期使用β受体阻滞剂突然停药会引起反射性心跳加快。因此在治疗的路径过程中，该药物是需要精心调制的、个性化治疗也非常明显的一种药物。再有就是患者教育本身存在问题。一般冠心病这类患者入院时心率静息在70次/分，甚至是某一次的静息心跳出现60次/分，这往往使得临床医生认为患者心率并不快不需要使用控制心率的药物治疗。此外患者对于治疗存在顾虑，这些都会影响依从性。同时，β受体阻滞剂的使用也存在一些经济负担，但目前为止总体尚能被广泛接受。另外是一些伴有COPD和其他一些老年慢心率的患者，对他们的治疗过程会担心用不好药又导致心率慢、血压低等反应。综上在目前这些确实存在的真实状况下，如果不去溯源，把每个具体临床问题剖析清楚，那么要想真正实现指南和实践之间差距越来越小的目的还有一定难度。

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Q3：本次《共识》的特色是什么，请您具体谈谈？

陈韵岱教授

本次《共识》体现了三个方面的特色：首先，临床应用当中更加注重临床路径的问题。同时，在整个共识内容设置上也是先讨论出存在问题，再逐一探讨和解决，例如，针对β受体阻滞剂在冠心病的疾病谱，《共识》内容包括了急性和稳定性冠心病的应用当中的路径问题，并相应给出明确的路径图建议。第二，究竟如何确定滴定目标的选择，对利用靶心率和靶剂量的具体意见是什么，例如针对冠心病同时合并高血压，心衰，糖尿病、心律失常，特别是发生急性心梗后出现的交感风暴等问题下如何应用β受体阻滞剂，类似结合这样一种临床特色疾病和针对治疗路径为抓手的指导内容是本《共识》的最大特点之一。同时，在建议中，还配有例如剂量转换，不同β受体阻滞剂的特色以及剂量的关系。这些内容都是在查找大量文献证据基础上完成的。此外，针对临床医生一直追问的问题，例如靶剂量和靶心率，每一个相应的疾病都列了小方框，提示关注方框里的提示语言。例如针对冠心病合并有高血压，β受体阻滞剂应该是首选药物，应尽早使用，加快剂量滴定，应使患者血压和心率双达标，把血压要控制在130/80 mmHg以下，如患者无禁忌症，应长期使用。类似这类的温馨提示更适合临床医生掌握《共识》要点。第三，结合共识，近来，国际和国内针对该药物在此类疾病的应用上的临床循证证据和一些相关指南共识当中应用到β受体阻滞剂的指南共识也特别多，加上国内临床上的一些真实数据内容，因此中国特色循证证据的提供也是本《共识》的特点之一。例如135篇文献当中，除结合的应用指南外，还纳入12项针对β受体阻滞剂应用的共识参考。例如冠心病合并心梗、合并高血压、心律失常、心衰等针对β受体阻滞剂应用过程当中的一些专家意见和共识，其中大多是至间出台的一些专家意见，都为本《共识》提供了非常好的指导意见。同时还纳入了例如阜外医院、北大医院、301医院、安贞医院等诸多真实世界的注册性研究数据，例如“心梗患者β受体阻滞剂用药趋势”，“31个省市AMI患者β受体阻滞剂用药现状”，“中国15余家中心，北京24家中心的真实世界的β受体阻滞剂平均用药剂量及问题”等研究数据，真正为本次《共识》建议的制定提供了良好的基石。

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Q4：请您具体解读一下“BETA”原则？

陈韵岱教授

为了突出本次《共识》的重点，专家组还共同想到了一个原则，称为“BETA”原则。讲的就是Beneficial assessment（获益评估），Enough dosage（足量用药），Timely usage（及时使用），Adequate titration（充分滴定），为使不同患者人群在应用β受体阻滞剂时，充分评估，用药足量，及时和充分滴定，这样也在临床应用的时候便于记忆。这一原则也贯穿了整个《共识》的使用路径中，在讲滴定目标，在讲各种合并症的一些用药的时候，同时也提到了各种不同的β受体阻滞剂在使用时的一些要领，都可同时遵循BETA原则。

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Q5：此次关于靶剂量和靶心率在《共识》中的看法是什么？

陈韵岱教授

这也是本次《共识》制定过程专家争论较多的地方和兴趣点，究竟在应用β受体阻滞剂时，怎样计算就算用足量了？根据什么来说明达到靶目标？究竟应该把靶目标叫做靶剂量还是靶心率？类似这样的问题专家们有很多看法。首先，靶剂量的来源是因为急性冠脉综合征和大样本量的β受体阻滞剂治疗冠心病的应用，尤其是针对急性的冠脉综合征患者中的多项研究证实，以美托洛尔为例，其目标剂量为200 mg/日（或缓释剂型为190 mg/日） 所达到的临床终点是获益的，也是最大化的，因此可作为靶剂量的来源。靶心率则来源于既往关注老年人、心功能差、心率慢的一些患者的心率目标定为低于60次/分，甚至55次/分，而在真实世界调查中发现，55次/分的靶目标达标率很难达到；此外，心率的测定时间也有争论，例如用什么样的心率测定方法，心电图？单纯数脉博？取Holter平均数？这些都有争论。为此，《共识》基于靶剂量的来源是清楚的这一点，再结合定多大目标心率大多数人可接受来制定靶心率。既往资料显示，无论哪种心血管疾病患者，长期心率获益为70次/分这一分界点是有临床证据支持的，除此之外，未找到明确的全因死亡和心血管死亡强变化值，本《共识》制定过程发现，静息心率是全因死亡和心血管死亡的强预测因素，出院静息心率如果在55次/分和65次/分，随访24个月，不良心血管事件的发生率相对较低，因此，在本次《共识》当中，率先应用了靶心率为55~ 60次/分，这样既不会太低，也不会太高，比起70次/分的宽泛更加便于操作。实际上，靶目标的制定过程还有很多的背后故事，最后根据循证证据加上专家根据临床上的实事求是以及应用中的可行性、依从性，最终建议靶剂量是作为该种药物剂量滴定的目标，而把静息心率作为交感活性激活后有效抑制和药物安全性的一个参考指标之一。靶心率作为治疗观察的一个主要目标，因此建议靶心率目标值定为55~ 60次/分的范畴，而如果患者存在心率小于50次/分以及低血压等情况，包括美国一些学会例如美国心律学会建议这类患者的治疗当中确实要暂缓或减少使用β受体阻滞剂，甚至需要进行监测。

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Q6：本次指南邀请来自冠心病、高血压、心衰、心律失常等不同领域的专家共同讨论制定，在《共识》制定过程中有哪些热点？是否有存在争议的观点呢？

陈韵岱教授

最后，本《共识》特别提出了一些特殊的冠心病合并症情况，针对这些特殊疾病过去在使用β受体阻滞剂治疗过程有一些误区，目前大家在此次《共识》中基本达成一些意见，后续也希望开展相关真实世界研究，进一步对这方面进行探索的工作。一方面争论的热点是关于β受体阻滞剂在微血管性心绞痛的应用。微血管性心绞痛主要是来自于血流量减少，心肌耗氧量增加以及微循环的一些障碍问题。以往一提及微循环，更多是想到痉挛，微循环痉挛又会考虑到β受体阻滞剂过去在变异型心绞痛治疗中是禁忌的。但事实上，大部分冠心病，除由大血管狭窄引起的缺氧缺血之外，同时也合并有30%以上的微血管缺血及心肌耗氧量增加引起的心绞痛，因此，在冠心病的整体治疗中，β受体阻滞剂是所有冠心病治疗的一线药物，即心肌缺血下可降低心肌耗氧量，改善冠状动脉血流量，纠正相关炎性问题，以及高肾上腺素能活性问题，且β受体阻滞剂同时与硝酸酯类及其他钙拮抗剂特别是二氢吡啶类钙拮抗剂的合用都是相互取长补短的药物，在此次《共识》中特别提出是可以使用的。当然，与硫氮卓酮等影响心率较大和有心脏功能严重异常的药物合用后可能会有抑制心脏的严重性，因此要慎用。第二个讨论热点是冠心病合并糖尿病。在该类疾病的治疗中，一直备受关注的是，β受体阻滞剂在糖代谢和脂代谢过程中影响了胰岛素的释放，从而掩盖了低血糖的情况。但实际上，现今所有心血管包括心衰合并2型糖尿病的大型研究显示，此类患者对β受体阻滞剂都具有良好的耐受性。研究结果也都提示，使用β受体阻滞治疗后，合并糖尿病比无糖尿病患者带来更好的临床预后。中国自己的一项研究也提示了相同的研究结果。因此《共识》提示，β受体阻滞剂在冠心病合并糖尿病患者中的获益是明确的，当然，对该类患者，建议选择高选择性的β1受体阻滞剂。第三个争论是冠心病与COPD相关的疾病。以往一听说合并有COPD，临床医生就不太敢用，但事实上COPD并不是β受体阻滞剂的禁忌症，同样对该类患者，建议选择高选择性β1 受体阻滞剂。同时，《共识》提示，何种COPD用β受体阻滞剂需谨慎，例如有活动性哮喘，严重气道高反应现象等需要高度警惕，但再次强调有COPD不是用β受体阻滞剂的禁忌症。第四，两个急症。冠心病合并交感风暴和主动脉夹层。冠心病合并交感风暴在临床是可见的，特别是AMI和ACS，当心肌严重缺血，心肌坏死，激活整体免疫反应，出现电风暴，主要的方法之一就是要尽早地、及时地、足量地阻断交感活性，目前唯一静脉用药是泵入β受体阻滞剂，因此应毫不迟疑进行干预；再有就是冠心病合并高血压时也会存在主动脉夹层，而β受体阻滞剂的静脉使用也是治疗这类主动脉夹层疾病的基础，能为患者控制良好的血压，控制心率，为其进一步手术争取时间。同时《共识》特别提到，该类主动脉夹层患者，收缩压要控制在100~120 mmHg范围，应尽量低一些，同时目标心率建议在60次/分以下，55次/分以上，这些非常精确的治疗建议都是在查找大量文献资料，同时在专家审慎考虑了个性化和治疗需求的基础上完成的，因此，本《共识》很好地体现了临床实操性。此外就是个性化治疗，个性化治疗是伴随着β受体阻滞剂在冠心病诊治疗的一个始终的关键。

陈韵岱教授

中国人民解放军总医院研究生院院长、第一医学中心心内科主任、全军老年心血管病研究所所长，主任医师、教授，博士生导师。全军心血管内科专业委员会主任委员、FACC、FESC。牵头国家“十三五”重点研发计划等国家及省部级课题13项，课题总经费3000余万元，获国家发明专利5项，实用新型专利9项，软件着作权1项，获总后勤部科技银星、享受国务院特殊津贴、入选军队高层次创新人才工程拔尖人才培养对象。获国家科技进步二等奖1项，军队医疗成果一等奖1项、二等奖1项，军队科技进步二等奖1项、“女子五洲科技奖”、“国之名医-优秀风范”、“中国最美女医师”等荣誉称号。近年来，以第一或通讯作者发表SCI 86 篇，5 分以上20 篇，10 分以上6 篇，IF 最高18.4。参加临床工作27年，从事冠心病介入治疗。担任《Journal of Geriatric Cardiology》杂志（SCI收录）主编；《中华老年多器官疾病杂志》副主编；《中国心脏介入杂志》副主编；主编《冠脉介入诊治技巧及器械选择（第3版）》、《冠脉药物涂层球囊精选病例解析》等专着8 部。兼任3所高等医学院校的研究生导师，培养了博士后、博士和硕士研究生50余人。主办两个国内知名专业会议。