近日，默沙东宣布其PARPi奥拉帕利治疗转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)的3期PROfound研究达到主要终点。这是首个获得成功的前列腺癌PARP抑制剂3期临床研究！在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变亚群）的mCRPC患者中，奥拉帕利与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要研究终点放射学无进展生存期 (rPFS) 显著改善。本研究的成功或成为奥拉帕利获批mCRPC适应症的重要依据，BRCA1/2和ATM基因突变为代表的HRR基因突变将是预测疗效的关键biomarker！此前，奥拉帕利前列腺癌已获得FDA的突破性疗法认定。
奥拉帕利前列腺癌3期PROfound研究
PROfound(NCT02987543)是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的3 期试验，评估奥拉帕利与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，在既往接受一个新的激素治疗后病情进展，且携带基因突变（HRR通路相关的15个基因，包括BRCA1/2、ATM和CDK12）的mCRPC患者中的疗效和安全性。试验结果表明，在携带BRCA1/2或ATM基因突变的 mCRPC患者中，奥拉帕利与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要研究终点放射学无进展生存期 (rPFS) 显著改善。奥拉帕利的安全性和耐受性特征与之前的试验基本一致。
国外的研究报道，大约25%诊断为mCRPC的患者发生HRR基因突变，其中BRCA1/2和ATM占大多数。此外，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟、朱耀教授团队与莲和医疗合作在中国前列腺癌患者也开展了相应研究，首次揭示了中国前列腺癌患者HRR基因突变特征。研究发现在12%的转移性、10%的局部进展、8.1%的高风险前列腺癌患者中检出HRR基因胚系致病突变，其中BRCA1/2和ATM也占了大多数。根据国内外研究报道的前列腺癌HRR基因突变图谱，以及PROfound临床研究结果，BRCA1/2和ATM将是预测PRAPi奥拉帕利治疗前列腺癌疗效的绝佳biomarker！
奥拉帕利前列腺癌2期TOPARP-B研究
ASCO大会报道了奥拉帕利前列腺癌的TOPARP-B研究。TOPARP-B研究是一项II期试验，入组98例既往接受过≥1次化疗后进展的mCRPC患者（必须测序有DDR基因突变），患者随机分组接受奥拉帕利治疗，中位随访17.6个月。结果显示：总体人群的综合反应率为46.7%。亚组分析显示：BRCA1/2突变亚组的综合反应率达到83.3%，mPFS为8.1个月；ATM突变组综合反应率为36.8%；CDK12突变组综合反应率为25.0%；PALB2突变组的综合反应率为57.1%；其他组的综合反应率为20.0%。在BRCA1/2和PALB2亚组中观察到最高的PSA缓解率50％。
结果表明，奥拉帕利对存在DDR基因突变的mCRPC具有很强的抗肿瘤活性，对BRCA1/2突变的肿瘤最敏感，对ATM、CDK12和PALB2突变患者的疗效也不错。BRCA1/2、ATM、CDK12和PALB2为代表的DDR基因突变或是有效的前列腺癌奥拉帕利疗效预测biomarker。
前列腺癌基因检测共识
最近中国前列腺癌患者基因检测专家共识发布，对于高风险、极高风险、局部进展及转移性前列腺癌患者，共识推荐进行HRR基因（特别是BRCA2、BRCA1、ATM、MSH2、MSH6、GEN1、FANCA、CHEK2）的胚系变异检测。对于所有转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，推荐进行至少包含HRR基因胚系及体细胞变异的检测。
一项在例受试者中进行的研究发现，携带胚系BRCA1/2基因突变与更具侵袭性、更高概率的淋巴结、远端转移发生及更短的生存时间相关。TOPARP-A、TRITON2及TOPARP-B等多项大型临床研究均发现，具有DNA修复（特别是BRCA1/2）基因体细胞或胚系变异型mCRPC患者可能对PARP抑制剂敏感（表4）。目前PARP抑制剂尚未获得NMPA批准用于mCRPC患者的治疗，但有多项临床试验正在开展；同时有限的证据显示携带该分子特征的前列腺癌患者可能对铂类药物化疗敏感。
不可或缺的biomarker
TOPARP-A研究显示奥拉帕利对存在HRR基因缺陷的mCRPC患者，能达到88%的ORR，疗效显著，引起轰动，并因此获得FDA的突破性疗法认定。此后，奥拉帕利在前列腺癌中的疗效已得到TOPARP-B和PROfound等多项研究的证实，BRCA1/2和ATM基因突变为代表HRR基因突变作为biomarker在这些研究中都扮演着关键角色。中国前列腺癌患者基因检测专家共识更是大力推荐前列腺癌患者进行HRR基因突变检测。BRCA1/2和ATM基因突变为代表的biomarker检测已经在前列腺癌PARP抑制剂治疗中不可或缺！
参考文献
Lynparza Phase III PROfound trial in HRR* mutation-selected metastatic castration-resistant prostate cancer met primary endpoint. AstraZeneca. Published August 7, . https://bit.ly/2Ysn95a. Accessed August 7, .
Mateo J, Carreira S, Sandhu S, et al. DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N Eng J Med. ;373:1697-1708.
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