先天性甲状腺功能减退症（Congenital Hypothyroidism，CH），是由于患儿先天性甲状腺功能发育不良、缺如或甲状腺素合成缺陷导致的甲状腺激素分泌不足造成；还有一部分新生儿由于母亲患有甲状腺疾病，导致暂时性的甲状腺功能异常。该病是儿童最常见的内分泌疾病之一，在60年代起开展新生儿筛查以来，患儿可以获得早期治疗，显著改善了智能和体格的发育。该病在国内的发生率大约为1/2500。
目前研究中发现，先天性甲状腺功能减退症相关的致病基因有三个，调节核糖体基因转录的转录终止因子TTF-1和TTF-2以及配对框基因8 PAX8。在一例先天性甲状腺功能减退症和呼吸窘迫综合征的患儿基因检测结果中发现TTF-1杂合突变，在2例腭裂，肛门闭锁和先天性甲状腺功能减退症的兄妹患儿中发现TTF-2纯合错义变异。而PAX8基因突变在很多先天性甲状腺功能减退症案例中被发现了，本文描述了一个由于PAX8基因，R31C突变导致先天性甲状腺功能减退症的日本家系。
先证者为8岁的女孩，父母非近亲结婚。其母患有甲状腺功能减退症，并在怀孕期间接受甲状腺激素治疗。经过新生儿筛查，发现患儿促甲状腺激素水平为40 mU/L，正常值为小于5 mU/L，怀疑是先天性甲状腺功能减退症。但由于三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素的水平正常，所以仅对其进行病情监控，并未进行相应治疗。当其3个月时，促甲状腺激素水平为109 U/L，并且未能茁壮成长。在其8岁时，停止甲状腺激素治疗3周后，进行检测发现：促甲状腺素，176 mU/L（正常，0.4-4.7 mU/L)；游离甲状腺素，9.0 pmol/L（正常，12.9-41.7 pmol/L）；甲状腺球蛋，8.1 µg/mL（正常，<30µg/mL）；抗微粒体抗体和抗甲状腺球蛋白抗体阴性；促甲状腺激素释放激素(TRH)刺激试验诱导高反应性促甲状腺激素反应（开始, 176 mU/L；30 分钟后, 474mU/L；60 分钟后, 319 mU/L；90 分钟后, 279 mU/L；120 分钟后, 216mU/）；碘123摄入（3h）为0.8%（正常为5.4%-12.0%）；颈部超声显示甲状腺非常小。她的母亲，39岁，14岁时被诊断为甲状腺功能减退症，并接受了甲状腺激素治疗。从出生到14岁时缺乏甲状腺替代治疗，导致其身高矮小，132cm。颈部超声检查未发现甲状腺组织。家系内的其他家族成员未发现类似症状。
通过对先证者和其母进行基因检测发现，在PAX8基因编码区域显示精氨酸（CGC）被半胱氨酸（TGC）取代，而在健康人群中未发现该变异。碱基31号位于PAX8基因中的配对域的编码区域中。该突变可能导致DNA结合能力降低，从而导致甲状腺发育异常。
P1为先证者基因检测结果，P2为其母基因检测结果。
本文研究中发现了新的突变，R31C(CGC到TGC)。R31C也被认为是由胞嘧啶通过甲基化去胺机制在CpG核苷酸上转化为胸腺嘧啶引起的。在之前研究中发现的5个PAX8热点致病突变，其中3个位于31号序列的CpG核苷酸。所以我们建议将R31C认为是PAX8基因的热点突变，该变异可能导致先天性甲状腺功能减退症的发病。
本检验所曾对一例先天性甲状腺功能减退症患者进行检测，该名患者在新生儿筛查发现甲减，TSH反复升高，FT3高,FRT4高，家系内其他成员无相似症状。经过基因检测发现PAX8基因，c.91C>T的杂合变异，该变异导致第31号氨基酸Arg变为Cys（p.Arg31Cys），为错义变异，与本文中描述的位点一致。受检者父母未发现该变异，该变异为新生变异。该变异可能是患者患先天性甲状腺功能减退症的致病原因。
本期我们对一篇PAX8基因31号密码子CpG突变导致先天性甲状腺功能减低症的文献进行解读并分享了一例由于PAX8基因新生变异导致天性甲状腺功能减退症发病。对于新生儿筛查异常的新生儿，根据其症状，应尽快进行基因检测明确致病原因并根据致病原因进行相应的治疗。
1
参考文献
1.Komatsu M , Takahashi T , Takahashi I , et al. Thyroid dysgenesis caused by PAX8 mutation: The hypermutability with CpG dinucleotides at codon 31[J]. Journal of Pediatrics, 2001, 139(4):0-599.
2.Macchia P E , Lapi P , Krude H , et al. PAX8 mutations associated with congenital hypothyroidism caused by thyroid dysgenesis[J]. Nature Genetics, 1998, 19(1):83-86.
3.Cliftonbligh R J , Wentworth J M , Heinz P , et al. Mutation of the gene encoding human TTF-2 associated with thyroid agenesis, cleft palate and choanal atresia.[J]. Nature Genetics, 1998, 19(4):399-401.
