表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR突变阳性NSCLC患者的标准治疗。目前，EGFR-TKI药物也进入了“三代同堂”的时期，多种治疗药物的出现，使临床医生在制定治疗方案时拥有比以往更多的选择。
其中，第二代EGFR-TKI阿法替尼是不可逆ErbB家族受体阻断剂，具有更广谱的抗肿瘤活性。LUX-lung系列的前瞻性研究结果显示1,2,3，对于EGFR常见突变，其一线使用在PFS、OS及长期生存方面具有明显获益。ASCO年会上，中国真实世界研究再次证实，阿法替尼治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效确切，耐受性良好4。
EGFR-TKI耐药难以避免，治疗方案应如何优化？
尽管EGFR-TKI在NSCLC治疗方面取得了突破性进展，但由于肿瘤的不断演化，患者难以避免的会出现获得性耐药。因此，对肿瘤耐药的分子机制进行详细探究，进而找到EGFR-TKI用药的最佳治疗顺序，有助于延长患者生存时间5。
既往研究显示5,6，一代与二代EGFR-TKI的耐药机制基本一致，最常见的机制为EGFR第20号外显子内发生T790M突变。ASCO上报道的真实世界研究显示4，阿法替尼治疗后T790M突变发生率为65.4%。这部分患者后续可接受奥希替尼的治疗。
Kohsaka等发现5，如果发生了T790M介导的获得性耐药突变，那么T790M克隆越同质，患者越有可能在接受三代TKI治疗以后获得持久应答。与一代EGFR-TKI治疗期间出现的耐药克隆相比，阿法替尼治疗期间出现的耐药T790M阳性克隆更同质。
图1 推测NSCLC肿瘤在EGFR-TKI治疗期间随时间推移发生的克隆构成变化
图2 对厄洛替尼和阿法替尼耐药的EGFR del19 Ba/F3细胞中的T790M基因剂量
（测序峰高衡量的结果显示，经阿法替尼处理细胞中T790M等位基因的出现频率高于厄洛替尼处理的细胞，提示阿法替尼处理后的T790M克隆更为同质。）
研究证实，接受阿法替尼序贯奥希替尼治疗患者的缓解率和PFS明显优于接受一代EGFR-TKI序贯奥希替尼治疗的患者。也就是说，一线应用阿法替尼治疗后发生T790M耐药突变，奥希替尼的治疗效果也更好5,7。
图3 日本真实世界研究：第一代和第二代EGFR-TKI后使用奥希替尼的数据
此外，ASCO还报道了一项回顾性研究8，通过62例EGFR突变患者组织活检样本检测奥希替尼耐药机制。结果显示，奥希替尼一线治疗后的耐药机制有别于二线治疗后的耐药机制：一线奥希替尼治疗耐药后59%的患者找不到明确的耐药机制，有明确治疗靶点的比例只有7%。而二线奥希替尼治疗耐药后，29%的患者找不到明确的耐药机制，有明确治疗靶点的比例为34%。因此一线奥希替尼治疗后续接受靶向治疗的机会少。
图4 奥希替尼一线治疗与二线治疗后的耐药机制
EGFR-TKI治疗：在探索中不断前行——从临床研究到真实世界
临床研究是评价临床干预措施的基础，其结果需要真实世界研究的进一步验证及补充。LUX-lung7临床研究显示9，一线使用阿法替尼进展后的患者，后续使用奥希替尼，患者的中位生存可超过4年。此后，一项名为GioTag的全球真实世界研究，旨在评估阿法替尼治疗后二线接受奥希替尼治疗的效果。结果显示10，对于亚裔患者，中位治疗时间达46.7个月。
图5 亚裔人群的中位治疗时间长达46.7个月，优于非亚裔
因此，阿法替尼-奥希替尼顺序治疗是EGFR突变阳性NSCLC患者较为理想的治疗选择。
小结与展望
近年来，越来越多的癌驱动基因被发现，以EGFR-TKI为代表的靶向药为肺癌治疗模式带来了翻天覆地的变化。但仍有诸多问题值得进一步探讨，包括如何优化利用现有药物，如何调整治疗顺序以使患者的临床获益最大化和延长无化疗治疗时间等。基于对EGFR突变阳性肿瘤异质性和克隆演化的日益理解，研究者们认为广谱ErbB家族抑制剂可能是值得优化的一线治疗。未来期待在“个体化精准治疗理念”的指导下，可以使NSCLC患者得到更大的临床获益。
参考文献：
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