在2%~6％的晚期或转移性结直肠癌患者中发现HER2扩增或过表达。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗分别与不同HER2结构域结合而对肿瘤细胞产生协同抑制作用。目前为止还没有研究评估靶向联合治疗用于HER2阳性转移性结直肠癌的疗效。以下这项研究评估了HER2双靶向治疗用于HER2扩增转移性结直肠癌的疗效和安全性，近期发表在LancetOncology杂志。
研究背景
结直肠癌是高度异质性的且通常存在某些突变，而使其对常见治疗方案不耐受，比如EGFR靶向药物西妥昔单抗和帕尼单抗在RAS突变肿瘤中疗效有限，而其中包括50％的转移性结直肠癌患者。某些信号通路在EGFR靶向治疗的耐药中发挥作用，包括BRAF和PIK3CA信号通路的激活以及HER2扩增。
在2%~6％的晚期或转移性结直肠癌患者中发现HER2扩增或过表达。HER2在其他癌症中是研究较成熟的致癌靶点，在过去十年中，多个研究已将其确定为HER2阳性结直肠癌治疗的潜在靶点。在临床前研究中，HER2抗体曲妥珠单抗或帕妥珠单抗或小分子抑制剂拉帕替尼在HER2扩增结直肠癌小鼠模型中活性有限。但是，HER2靶向治疗联合方案，比如帕妥珠单抗+拉帕替尼、曲妥珠单抗+拉帕替尼的抗肿瘤活性显著增加。在此基础上，II期HERACLES临床研究探索了曲妥珠单抗+拉帕替尼用于HER2阳性KRAS外显子2野生型转移性结直肠癌患者的疗效，结果显示，27例患者中有8例（30％）患者产生了客观缓解。
曲妥珠单抗为基础的治疗方案已被批准用于乳腺癌、胃癌和胃食管交界处腺癌。双靶向帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗已成为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗标准。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与不同HER2结构域相结合而对乳腺肿瘤细胞产生协同抑制作用。但是目前为止还没有研究评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性结直肠癌的疗效，也没有研究评估同存突变对HER2靶向治疗的影响。
MyPathway是一项正在进行的IIA期篮式研究，基于肿瘤细胞的分子表达谱旨在探索既定靶向治疗在未获批适应症的疗效。该研究包括的晚期实体瘤患者中存在基因突变可能对以下治疗方案应答，包括帕妥珠单抗+曲妥珠单抗、维莫非尼单用或联合Cobimetinib，Vismodegib，厄洛替尼，阿来替尼或阿特珠单抗治疗。该研究探索了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗用于HER2扩增转移性结直肠癌患者的疗效。
研究方法
MyPathway研究入组来自美国16个地区的25家医院或中心的年龄≥18岁、组织学确认为HER2扩增难治性转移性结直肠癌患者。具有可测量或可评估的病灶，并且东部肿瘤协作组（ECOG）评分小于2。患者随机分配接受帕妥珠单抗（840mg，静脉注射）和曲妥珠单抗（8mg/kg，静脉注射）。主要终点是研究者评估的客观缓解率。
研究结果
360例存在特定生物标志物的不同肿瘤类型患者入组该研究。该研究报道了10月20日至6月22日期间入组的HER2扩增转移性结直肠癌患者的中期分析结果（图1）。结果显示，3例患者（共13例，23％）产生部分缓解。
8月1日数据截止时，57例患者中有7例（12％）患者仍在接受治疗，18例（32％）已停止治疗，但仍继续接受其他治疗，32例（56％）患者退出该研究（图1）。停止治疗的最常见原因是疾病进展（48/50，96％）。中位随访时间为7.3个月。
图1. 试验流程图
大部分患者先前接受过治疗，中位治疗方案为4个，大部分（43/57，75％）患者是KRAS野生型（表1）。35％（20/57）患者是直肠癌，37例（65％）患者是结肠癌，其中，23例（62％）患者是左侧结肠原发肿瘤，12例（32％）患者是右侧结肠原发肿瘤，1例（3％）患者是不明部位原发肿瘤。
表1. 患者基线特征
57例患者通过局部第二代测序（NGS）或荧光原位杂交（FISH）或显色原位杂交技术（CISH）检测确定为HER2扩增转移性结直肠癌。81%（26/32）的患者显示了三种方法检测结果的一致性。在通过免疫组织化学检测的35例患者中，27例（77％）患者为HER2过表达，8例（23％，表1）患者未检测到HER2过表达。在47例患者中有3例（6％）患者存在HER2突变。
在疗效分析患者中，38％的HER2扩增结直肠癌患者产生部分缓解，达到研究的主要终点。57例患者的中位治疗持续时间为2.1个月，18例（共57例，32％）对帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗产生客观缓解，其中1例（2％）患者完全缓解，17例（29％）患者部分缓解，25例（44％）患者达到疾病稳定。产生客观缓解的中位缓解持续时间为5.9个月，4例（22％）患者的缓解持续时间超过12个月（图2B）。
图2. 缓解持续时间
截至8月1日，57例患者中有50例（88％）患者疾病进展，25例（44％）患者死亡，预计中位无进展生存期（PFS）为2.9个月，预计中位总生存期（OS）为11.5个月（图3）。在HER2突变的3例患者中，1例患者部分缓解，1例患者疾病稳定，1例患者疾病进展。在8例HER2扩增而非过表达患者中，无患者产生缓解，3例患者病情稳定，5例患者疾病进展。
图3. PFS和OS分析图
为了确定与HER2扩增共同发生的常见突变，研究收集了55例患者的局部检测结果，或来自中央NGS测试，如果没有特定基因的当地衍生数据（9名患者）。在10％或更多患者中发生的突变包括TP53、APC、KRAS（最常见的是2号外显子的Gly12Asp或Gly12Val突变）、PIK3CA（最常见的是Glu545Lys突变）和SMAD4突变。
1例患者存在BRAF突变（Val600Glu）。未发现AKT1、ALK、BRCA1、FGFR1、MET、NRAS、PTCH1或SMO突变。另外，9例患者未发现HRAS突变。49%（28/57）患者具有低或稳定的微卫星不稳定性。
某些基因突变与EGFR靶向治疗耐药性相关，包括KRAS、BRAF和PIK3CA。因此，又进行了一项探索性分析以评估基因共存突变与较多患者产生客观缓解、疾病控制、无进展生存和总生存的关系。77％例（43/56）患者是KRAS野生型转移性结直肠癌，23例和7例患者分别在EGFR治疗前和治疗后进行了基因检测，其余25例患者未进行EGFR靶向治疗。在探索性分析中，与KRAS突变野生型患者相比，KRAS突变患者的PFS和OS明显较短（图4）。
图4.探索性分析的PFS和OS分析图
研究还评估了以是否接受EGFR靶向治疗、PIK3CA、微卫星不稳定状态、肿瘤原发位置和先前治疗方案数量分层因素KRAS野生型患者的临床结局。在KRAS野生型转移性结直肠癌患者中，既往接受EGFR靶向治疗患者比未接受EGFR靶向治疗患者的临床结局要差。在EGFR靶向治疗前确认KRAS野生型的23例患者中，7例（30％）患者对帕妥珠单抗+曲妥珠单抗产生客观缓解，而在EGFR靶向治疗后确认KRAS野生型患者中4例（共7例，57％）患者对联合治疗产生客观缓解。值得注意的是，在无KRAS、PIK3CA或BRAF突变的患者中，16例患者（33例，48％）产生了客观缓解，22例（67％）患者达到疾病稳定。
值得注意的是，与左侧（1/23，4％）相比，KRAS突变在右侧（6/12，50％）结肠肿瘤中更常见。在探索性分析中，所有患者中位HER2拷贝数为77。野生型KRAS患者中，中位HER2拷贝数为84。与高于中位拷贝数患者相比，较少低于中位数拷贝数KRAS野生型肿瘤患者获得客观缓解或疾病控制。KRAS突变患者的中位拷贝数为67，该组中唯一产生客观缓解的患者的HER2拷贝数为77。
研究显示，13例（共30例，43％）KRAS野生型/HER2扩增患者（FoundationOneNGS）产生客观缓解，而17例（共43例，40％）KRAS野生型/未检测HER2状态患者产生客观缓解。通过基因检测确定的30例KRAS野生型/HER2扩增患者中有13例（43％）实现了疾病控制，而未确定HER2状态的KRAS野生型患者中有24例（共43例，56％）患者实现了疾病控制。
57例患者中有53例（93％）产生了治疗相关的不良事件，10例（18％）患者出现了严重治疗后不良事件，21例（37％）患者出现了3~4级不良事件。57例患者中有3例（5％）由于不良事件（1例贫血，2例体重减轻）而减少剂量，1例（2％）因不良事件（胆红素水平升高）而退出治疗。最常见的各级治疗相关的不良事件是腹泻（33％），疲劳（32％）和恶心（30％，表3）。最常见的3~4级治疗相关不良事件是和腹痛（每组3例[5％]患者）。43例（75％）患者产生了治疗相关的治疗后不良事件，其中有2例（4％）患者产生了严重的药物相关治疗后不良事件。
讨论结论
目前为止，MyPathway是第一个探讨帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗用于HER2扩增转移性结直肠癌患者疗效的临床研究（无论KRAS突变状态）。
虽然HER2扩增或过表达在结直肠癌中的发生率较低，但研究结果显示有相当一部分患者可能会受益于双HER2靶向治疗。结果显示，HER2双靶向治疗治疗HER2阳性转移性结直肠癌患者具有一定潜力。同时数据表明，较早检测HER2突变并考虑早期使用HER2靶向治疗。
HER2双靶向治疗——帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的耐受性良好，或可作为HER2扩增转移性结直肠癌患者的治疗方案。
参考文献：
Meric-BernstamF,HurwitzH,RaghavKPSetal.PertuzumabplustrastuzumabforHER2amplifiedmetastaticcolorectalcancer(MyPathway):anupdatedreportfromamulticentre,openlabel,phase2a,multiplebasketstudy.LancetOncol.Apr;20(4):518-530.doi:10.1016/S1470-2045(18)30904-5.EpubMar8.
