二甲双胍可与所有的OAD联合使用。如果没有禁忌证且能够耐受，二甲双胍是T2DM起始治疗的首选药物。在接受≥1 500 mg/d或最大耐受剂量二甲双胍治疗基础上加用第二种OAD可使HbA1C水平进一步降低，但不同二联治疗方案在降糖效果、低血糖发生风险、体重改变、不良反应、心血管安全性等方面有所不同。
1．二甲双胍联合磺脲类：
磺脲类药物属于胰岛素促分泌剂。二甲双胍与磺脲类药物联合治疗可同时改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。二者联合降糖效力强，临床证据充分，但增加低血糖风险和体重，老年患者尤其应引起注意。该联合方案更适合于年轻、初诊HbA1C较高、胰岛功能较好的非肥胖T2DM患者。
在二甲双胍基础上添加磺脲类(格列本脲、格列齐特或格列美脲)联合治疗可使HbA1C进一步降低0.47%～1.30%。T2DM患者起始二甲双胍联合磺脲类可降低HbA1C 1.5%，但体重平均增加0.8 kg
。meta分析显示，二甲双胍分别联合磺脲类或TZDs的降糖疗效相当，联合磺脲类的体重增加较少，但低血糖风险更高。虽然有学者质疑磺脲类药物存在心血管安全性问题，但这类药物缺乏心血管结局研究(CVOT)的相关证据。
2．二甲双胍联合格列奈类：
格列奈类药物又被称为餐时血糖调节剂。二甲双胍与格列奈类联合治疗可同时控制空腹和餐后血糖，但增加低血糖风险和体重。该联合方案较适用于饮食不规律、餐后血糖高以及肾功能受损的T2DM患者。
有meta分析显示，二甲双胍分别联合瑞格列奈或格列美脲降低HbA1C能力相当，但前者降低餐后血糖效果更优，两种方案间的体重增加幅度和低血糖发生风险无显著差异[17]。另一meta分析显示，二甲双胍分别联合米格列奈或磺脲类的降糖疗效相当，心血管事件发生风险未见明显差异，但前者的低血糖风险更低。RCT研究发现，每天2次分别服用瑞格列奈/二甲双胍固定复方制剂(瑞格列奈4 mg/二甲双胍1 000 mg)或罗格列酮/二甲双胍固定复方制剂(罗格列酮4 mg/二甲双胍1 000 mg)的降糖疗效和安全性相当。
3．二甲双胍联合TZDs：
TZDs又被称为胰岛素增敏剂。二甲双胍与TZDs联合的降糖疗效确切，低血糖风险较小，可有效改善胰岛素敏感性。然而，TZDs的使用与充血性心力衰竭(HF)和骨折风险增加相关。该联合方案适用于伴有明显胰岛素抵抗而血糖轻中度升高的T2DM患者。存在ASCVD、心功能不全的老年T2DM患者应谨慎使用。
有meta分析显示，二甲双胍分别联合TZDs或磺脲类的降糖效果相似，联合TZDs的低血糖风险较小，但体重增加更多。一项RCT研究比较西格列汀(100 mg/d)或罗格列酮(8 mg/d)分别联合二甲双胍(≥1 500 mg/d)的疗效和安全性，结果显示，两种二联治疗方案的疗效和安全性相似，但联合西格列汀组在患者体重管理方面更具优势。
4．二甲双胍联合α-糖苷酶抑制剂：
α-糖苷酶抑制剂主要控制餐后血糖。二甲双胍与α-糖苷酶抑制剂联合可兼顾空腹血糖和餐后血糖，减少血糖波动，减轻患者体重，低血糖风险极小，但可能会增加胃肠道不良反应。该联合方案尤其适用于餐后血糖控制差、血糖波动较大以及超重或肥胖的T2DM患者。
二甲双胍联合沙格列汀对比联合阿卡波糖治疗的有效性和安全性研究(SMART)结果显示，二甲双胍分别联合阿卡波糖(100 mg tid)或沙格列汀(5 mg/d)的降糖疗效和低血糖发生率相当，联合阿卡波糖组减重效果更优，但胃肠道不良反应发生率更高。RCT研究显示，二甲双胍(1 500 mg/d)分别联合阿卡波糖(50 mg, tid)或格列本脲(2.5 mg, tid)的降糖疗效相当，但联合阿卡波糖组发生低血糖事件更少，可显著减轻患者体重和三酰甘油水平。
5．二甲双胍联合DPP-4抑制剂：
DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4在体内对GLP-1的快速灭活，使内源性GLP-1的水平升高，从而发挥降糖作用。二甲双胍与DPP-4抑制剂联合可以发挥机制互补、协同增效的作用。二者联合可兼顾空腹血糖和餐后血糖，低血糖风险小，对体重影响中性，患者胃肠道不良反应少，耐受性良好。该联合方案适用于多数T2DM患者起始联合治疗，尤其是低血糖风险大或胃肠道反应明显的患者。
基于西方人群的研究显示，二甲双胍联合DPP-4抑制剂降低HbA1C和空腹血糖的作用稍弱于二甲双胍联合磺脲类，降低餐后血糖的作用相似。然而，多项meta分析提示，DPP-4抑制剂在东亚T2DM患者中HbA1C降幅更大，疗效更佳。二甲双胍联合DPP-4抑制剂在低血糖风险和体重管理方面显著优于二甲双胍联合磺脲类。一项基于8个中心、2.47亿人群的真实世界研究显示，在单纯考虑大血管和微血管并发症风险的情况下，二甲双胍联合DPP-4抑制剂明显优于联合磺脲。在心血管安全性评估方面，西格列汀心血管结局研究(TECOS)、沙格列汀心血管结局研究(SAVOR)、阿格列汀心血管结局研究(EXAMINE)和利格列汀治疗的心血管和肾脏微血管结局研究(CARMELINA)结果显示，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀不增加主要不良心血管事件(MACE)的发生风险；虽然SAVOR研究中沙格列汀组患者HF住院风险较安慰剂组升高，EXAMINE研究事后亚组分析中，阿格列汀可使无HF病史亚组的T2DM合并急性冠脉综合征患者的HF住院风险增高，但HF住院并未增加T2DM患者心血管死亡风险。大样本的观察性队列研究提示，二甲双胍联合DPP-4抑制剂相较于二甲双胍联合磺脲类的MACE、心肌梗死和卒中的发生风险更低。利格列汀对比格列美脲应用于2型糖尿病患者的心血管结局研究(CAROLINA)是一项头对头比较利格列汀与格列美脲对T2DM患者心血管结局影响的RCT研究，其研究结果将有助于明确DPP-4抑制剂与磺脲类之间的心血管安全性是否存在差别。
6．二甲双胍联合SGLT-2抑制剂：
目前中国上市的3种SGLT-2抑制剂分别是达格列净、恩格列净和卡格列净。SGLT-2抑制剂兼具降糖、减重、降压等多重作用，其常见不良反应是泌尿生殖系感染。二甲双胍联合SGLT-2抑制剂可进一步改善血糖控制、减轻体重，还可显著减少心血管事件。因此，T2DM合并ASCVD或心血管危险因素的人群采用该联合方案获益更多。
三项RCT研究和两项meta分析显示，二甲双胍联合SGLT-2抑制剂的短期(40～50周)降糖作用不及二甲双胍联合磺脲类，但长期降糖效果显著优于后者，且治疗时间越长优势越明显；前者在避免低血糖和减轻体重方面显著优于后者；相较于后者，前者还可显著降低血压，对心率的影响更小。四项RCT研究结果显示，二甲双胍联合SGLT-2抑制剂在降低HbA1C水平和减轻体重方面同样优于二甲双胍联合DPP-4抑制剂，两种联合治疗方案的低血糖发生风险均较低；在不良反应方面，前者主要为泌尿生殖系感染，后者多为轻度胃肠道反应。在心血管结局方面，恩格列净心血管安全性结局研究(EMPA-REG OUTCOME)结果显示，恩格列净可使合并ASCVD的T2DM患者3终点MACE(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)风险下降14%，心血管死亡风险下降38%，全因死亡风险下降32%，HF住院风险下降35%，新发肾病及肾病恶化风险下降39%；卡格列净心血管结局研究(CANVAS)结果显示，卡格列净可使合并ASCVD的T2DM患者3终点MACE风险下降18%，心血管死亡或HF住院的复合终点事件风险下降39%，肾脏复合终点事件风险下降40%，但脚趾、足或腿部的截肢风险有所增加；新近发表的达格列净心血管结局研究(DECLARE)结果显示，达格列净在降低T2DM合并ASCVD或心血管危险因素的患者的3终点MACE和全因死亡风险方面与安慰剂无显著差异，但可使心血管死亡或HF住院的复合终点事件风险下降17%，肾脏复合终点事件风险下降24%。尽管SGLT-2抑制剂能够为T2DM合并ASCVD高危患者带来心血管方面的获益，但是这类患者常合并有不同程度的肾功能受损，故在选择SGLT-2抑制剂的种类和剂量时需要关注肾功能状态，在重度肾功能不全患者中，SGLT-2抑制剂的降糖效果显著减低，故不建议使用。
