WHO的统计，大约有746000人死于肝癌。根据组织学分型不同肝癌分为原发性肝癌和肝细胞癌，而肝细胞癌占83%。由于在中国人和日本人中乙肝和丙肝的发病率高，肝细胞癌尤其严重。根治疗法肝移植和肝切除仅适用于20%的肝细胞癌患者，因为大部分患者诊断时已是晚期肝癌，此时肿瘤转移到肝内或肝外。化疗作为一种姑息疗法，经常用于治疗不能手术或发生转移的肝癌。
通常来说肝细胞癌（HCC）是一种对目前大多数细胞毒类药物耐药的肿瘤。近年来对肝癌病理分子机制的研究发现了很多个潜在的作用靶点。索拉菲尼可以作用于RAF（c-RAF和b-RAF）激酶和其他一些血管生成受体酪氨酸激酶包括VEGFR和PDGFR。索拉菲尼是第一个获批用于系统性治疗转移性肝癌或经导管动脉化疗栓塞技术（TACE）难治的肝癌。尽管临床研究表明索拉菲尼可以延长患者的TTP和OS，但是对肝癌的治疗效果还不是太尽如人意。索拉菲尼治疗组的TTP为5.5月，安慰剂组为2.8月。索拉菲尼组mOS为10.7月，安慰剂组为7.9月。后来进行的一些单药治疗肝癌的临床试验包括linifanib, brivanib和舒尼替尼，但是安全性和有效性不优于索拉菲尼或安慰剂，都以失败告终。眼下，除了索拉菲尼还没有别的药物证实对肝癌系统性治疗有效。
基于以下原因，索拉菲尼联合其他分子靶向药物治疗肝细胞癌吸引了越来越多的关注，1：就病因学和临床特征来说，肝细胞癌是一种高度异质性的疾病，也就是说不同的患者，肿瘤驱动基因可能不同。2：一个肝癌肿瘤上的细胞克隆无论是形态还是功能也是异质性的，意味着肿瘤是由不同的细胞群体构成的，对不同的药物敏感。耐药的细胞克隆在进化选择压力下可能会存活，然后驱使肿瘤进展。3：肝癌的发生是一个渐进的过程，这时多个基因发生改变。癌细胞基因改变和它的生物学结果包括肿瘤抑制基因的改变、致癌基因的改变、发育通路的再激活，生长因子和受体和血管生成通路的改变。肝细胞癌复杂的病理过程说明多靶点分子药物的联合干预肿瘤起始和进展阶段有可能战胜这种疾病。
肝细胞癌（HCC）是一种高度血管化的肿瘤，血管生成在疾病进展中发挥着重要的作用。有很多研究表明，一种与血管生成相关的内皮细胞标志物CD34在健康的肝脏和肝硬化的肝脏中检测不到，而在肝细胞癌中高表达，说明血管生成驱动着肝癌的发展。说起血管生成的分子机制，VEGF是最为熟知的血管生成因子，促进内皮细胞增值和迁移。除此之外，很多个VEGF独立驱动因子也被发现，包括在不同的内皮细胞间多元互动作用的因子，DLL4，血管生成素-Tie，PIGF，瘤样细胞，PDGF，转化生长因子β，细胞外基质成分，炎症细胞，骨髓源细胞等。索拉菲尼的抗血管生成作用主要表现在抑制VEGFR-2, PDGFR及其介导的下游信号RAF/MEK/ERK通路。尽管索拉菲尼能有效地抑制血管生成，但复杂的血管生成机制表明它并不能完全抑制微血管的形成。其他的一些血管生成机制有可能通过激活不同的促血管生成通路引起肿瘤耐药。从这个原因来说，索拉菲尼联合其他一些作用于不同靶点的抗血管生成药物有可能提高索拉菲尼的疗效，并且使肿瘤耐药最小化。
索拉菲尼联合分子靶向药物治疗肝细胞癌的研究一览
联合药物
作用机制
治疗方式
试验分期
结果
试验编号
抗血管生成药物
Dalantercept
作用于BMP9/BMP10/
ALK1通路
联合
Ib期，正在进行
等待
NCT02024087
阿西替尼
多靶点抑制剂VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, 和c-Kit
索拉菲尼失败序贯治疗
II期，结束
需进一步验证
索拉菲尼失败序贯治疗
II期，正在进行
等待
EUCTR-002029-24-IT
阿帕替尼
VEGFR2
索拉菲尼失败序贯治疗
III期，正在进行
等待
NCT02329860
MEK/ERK 抑制剂
AZD6244
ERK抑制剂
联合索拉菲尼
II期，终止
未知
NCT01029418
Refametinib
ERK抑制剂
联合索拉菲尼
II期，结束
需进一步验证
mTOR抑制剂
西罗莫司
抑制PI3K/AKT/mTOR通路
临床前研究
协同作用
依维莫司
联合索拉菲尼
II期，进行中
等待
NCT01005199
替西罗莫司
联合索拉菲尼
II期，进行中
等待
NCT01687673
PI-103
联合索拉菲尼
临床前研究
协同作用
PKI-587
临床前研究
协同作用
组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂
帕比司他
减少组蛋白与DNA亲和力，
联合索拉菲尼
I期终止
伏立诺他
联合索拉菲尼
I期暂停
未知
NCT01075113
Resminostat
联合索拉菲尼
II期结束
需进一步验证
联合索拉菲尼
I/II期进行中
等待
NCT02400788
MPT0E028
联合索拉菲尼
临床前研究
协同作用
EGFR抑制剂
厄洛替尼
作用于EGFR通路
联合索拉菲尼
III期结束
没有推荐使用
c-Met抑制剂
MSC2156119J
间叶细胞上皮细胞转换因子抑制剂
序贯治疗
I/II期进行中
等待
NCT02115373
Tivantinib
索拉菲尼治疗失败序贯
III进行中
等待
NCT02029157
联合索拉菲尼
I期结束
需进一步验证
DE605
联合索拉菲尼
临床前研究
协同作用
结论：
索拉菲尼是治疗晚期肝细胞癌的一线标准治疗药物。不幸的是，索拉菲尼的临床获益不可持续，因而就需要更有效的治疗方案。肝细胞癌复杂的病理分子机制涉及多条通路和分子变异，包括：RAS/RAF/MEK/ERK,PI3K/AKT/mTOR, VEGF,c-Met, 和 HDACs，这就需要多靶点治疗。同时联合使用或序贯使用作用于这些通路或关键分子的药物有可能最大程度的治疗肝细胞癌。
