54岁女性，因腹胀、乏力8月余就诊。初步诊断为肝脏肿大原因待查，2型糖尿病、高血压2级、肾功能不全。经多种检查，排除了药物、病毒、细菌、寄生虫、淤血、中毒等引起肝大的诸多原因，原发性肝癌诊断也不成立，自身免疫性肝病和非酒精性脂肪性肝病也被排除，肝脏明显增大的原因仍是未知。最后，冒着肝脏出血和肝破裂的风险进行肝脏活检，才找到病因。
患者女，54岁，汉族人。主诉:腹胀、乏力8个月余，加重1个月。
入院情况:患者于8个月前开始出现无明显诱因的全身乏力，上腹胀，逐渐加重，至1个月前已不能进行田间劳作，食欲下降，偶有心慌胸闷，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黑便。门诊体检时发现肝脏肿大，CT检查:肝脏弥漫性增大。肝功能检查:谷氨酰胺转肽酶985U/L，碱性磷酸酶454U/L，天冬氨酸转氨酶59U/L，丙氨酸转氨酶17U/L，抗HAV IgM阴性、HBsAg阴性、抗HBs阴性、HBeAg阴性、抗HBe阴性、抗HBc阴性，丙型肝炎抗体阴性，给予保肝药物治疗，患者症状无缓解后入院治疗。患者3年前发现肾结石，未做处理。1年前发现糖尿病，予“精蛋白生物合成人胰岛素注射液”治疗，未定期监测血糖，时有低血糖发生。前曾行输卵管绝育术，未发现药物过敏史。家族史及个人史无特殊。
入院体检: T 36.7℃，P 84次/分，R 16次/分，BP 160/107mmHg。一般情况尚可，神志清楚，全身皮肤未见皮疹及出血点，无肝掌、蜘蛛痣，巩膜无黄染。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音。HR 84次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平坦，无腹壁静脉曲张，脐周可见1.5～2.0cm的瘀斑数处。腹部柔软，肝大，剑突下15cm、右肋下6cm触及，质地中等偏硬，表面光滑，无压痛，肝区无叩击痛，肝颈静脉回流征阴性。Murphy征阴性。肾区无叩击痛。移动性浊音阴性。肠鸣音4次/分。双下肢轻度凹陷性水肿。入院后血细胞分析示:血红蛋白112g/L，红细胞3.86×109/L，白细胞19.9×109/L，中性粒细胞78.3%，淋巴细胞16.5%，单核细胞4.5%，血小板303×109/L，尿常规: PRO(++)，BLD(±)。便常规:潜血阴性，虫卵阴性，红细胞、白细胞阴性。肝功能:总蛋白66.9g/L，白蛋白38.4g/L，总胆红素9.8μmol/L，结合胆红素3.9μmol/L，丙氨酸转氨酶19U/L，天冬氨酸转氨酶82U/L，谷氨酰胺转肽酶3920U/L，碱性磷酸酶1800U/L，乳酸脱氢酶334U/L。肾功能:肌酐255μmol/L，尿素23.6mmol/L;电解质: K+ 5.7mmol/L，Na+ 140mmol/L，Ca2+ 2.3mmol/L，P 1.71mmol/L;血脂:胆固醇8.82mmol/L，甘油三酯3.18mmol/L;肿瘤标志物: AFP 2.36ng/L，CA19-9 74.7U/ml，CEA 5.46ng/L;凝血功能: PT 14.1秒，APTT 34.1秒，INR 1.03，FIB 3.15g/L。
初步诊断:①肝大原因待查:原发性肝癌?自身免疫性肝病?②2型糖尿病;③高血压2级;④肾功能不全。临床上引起肝大的原因很多，常见的有肝脏肿瘤，酒精性肝病，胆汁淤积性肝病，病毒或细菌、真菌感染，阿米巴性肝脓，弓形虫病，淤血性肝大。
其他如中毒、代谢障碍性疾病如肝糖原累积症、血色病、肝淀粉样变性和肝豆状核变性临床上相对少见。根据患者腹胀、乏力、肝脏明显增大表现，肝功能谷氨酰胺转肽酶、碱性磷酸酶异常升高，腹部CT示肝脏弥漫性肿大。首先要考虑弥漫性肝癌。此例患者AFP阴性，但临床上如胆管细胞癌不会出现AFP升高，因门诊CT仅为平扫，故拟行腹部CT增强扫描进一步明确。此外患者为中年女性，肝功能谷氨酰胺转肽酶、碱性磷酸酶异常，血脂总胆固醇、甘油三酯升高，需考虑自身免疫性肝病特别是原发性胆汁性肝硬化可能。其他可能的诊断有:①继发性肝癌:人体全身各部位发生的恶性肿瘤，都可以通过血液或淋巴系统转移至肝脏，邻近器官的肿瘤更可以直接浸润肝脏，形成继发性肝癌。原发于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道、乳房等处的癌灶常转移至肝，大多为多发性结节，血清AFP一般为阴性。本例患者AFP阴性，CA19-9、CEA轻度升高，不能排外原发于胃肠道的肿瘤。②非酒精性脂肪性肝病:患者可出现疲乏、食欲不振、腹胀、嗳气、肝区胀满、肝大，有代谢综合征及其相关组分表现，不明原因的血清转氨酶和(或)谷氨酰胺转肽酶增高。该患者有高血压、糖尿病、血脂紊乱，血清转氨酶和谷氨酰胺转肽酶升高，故此病也不能完全排外，拟完善腹部B超检查进一步明确。
鉴别诊断:该患者主要表现为乏力、腹胀、肝大、肝功能异常，无发热、畏寒及炎症反应综合征相关表现，故可排外细菌、真菌引起的感染以及阿米巴肝脓肿。患者未到过流行病疫区，出生地无流行病，故不考虑血吸虫病和其他寄生虫病。HAV IgM阴性、HBsAg阴性、丙型肝炎抗体阴性，可排外常见病毒感染及病毒引起的肝硬化。患者无饮酒史，故不考虑酒精性肝病。患者无接触毒物史，除使用胰岛素治疗糖尿病外，无特殊用药史，可排外中毒和药物性肝炎。
患者现肝大原因诊断不明确，目前考虑为肝癌、自身免疫性肝病、继发性肝癌、非酒精性脂肪性肝病。为明确诊断，入院后安排了腹部超声、腹部CT增强扫描、复查血细胞分析和肝肾功动态了解病情变化，完善免疫全套、自身免疫性肝病抗体检查。暂予保肝、控制血压、控制血糖、对症及营养支持治疗。
诊疗经过:心电图正常。胸片检查:主动脉结稍突，心尖左室段丰满。腹部B超示:肝大，实质回声增强;双肾实质回声增强，左肾肾窦分离。腹部CT增强扫描示:肝脏增大，于右肋下7cm可见。各叶比例协调，肝包膜及实质内未见异常密度影。肝内外胆管无扩张。胆囊大小、形态正常，囊壁增厚、毛糙，增强扫描呈均匀强化。肝、胰、脾、双肾未见异常强化影。与门诊CT对比，肝大较前未见明显变化，慢性胆囊炎CT表现。入院后多次测血常规检查结果:白细胞(16.3～18.9)×109/L，血小板(482～656)×109/L。尿蛋白持续(+++)，尿总蛋白3.40g/d，肝功能: GGT 985～3920U/L、碱性磷酸酶454～1800U/L，呈进行性升高，ALT 17～56U/L、AST 59～76U/L。肾功能:尿素氮14.2～24.8mmol/L、肌酐213.5～457.9μmol/L，两者均呈进行性升高。空腹血糖最低为1.4mmol/L。血沉正常、抗“O”及类风湿因子均阴性。甲状腺功能(RIA法): TT3 3.2nmol/L，TT4 166nmol/L。免疫学检查: IgG 5.5g/L、C3 2.01g/L、C4 0.47g/L、抗核抗体阴性、抗线粒体抗体阴性、抗肝肾微粒体抗体阴性、抗平滑肌抗体阴性、抗gp210抗体阴性、抗可溶性肝抗原抗体/肝胰腺抗体阴性。
患者血白细胞升高，但无明显感染表现，尿蛋白持续阳性，肾功能异常，根据患者病史，不考虑糖尿病肾病，需考虑多发性骨髓瘤可能。为排外感染和多发性骨髓瘤，接下来给患者安排了尿本-周蛋白检验和骨髓穿刺。结果尿本-周蛋白(－)，骨髓象提示:除血小板偏高外，余未见明显异常。
结合患者B超、CT等检查结果，原发性肝癌诊断不成立，也排外了自身免疫性肝病和非酒精性脂肪性肝病。那肝脏明显增大的原因是什么?排除了药物、病毒、细菌、寄生虫、淤血、中毒等引起肝大原因后，代谢性疾病需纳入我们的考虑范围。临床上常出现和报道肝脏代谢疾病有:
1.肝淀粉样变性肝淀粉样变性是周身淀粉样变性的一部分，因此全身表现及其他系统表现多见。常见的首发症状有疲乏、无力、体重下降、劳累后气短、水肿等。根据受累器官不同可出现相应的症状，如肾病综合征、充血性心力衰竭、吸收不良综合征、周围神经病变或直立性低血压等。蜡状皮肤病和巨舌症是很有诊断价值的征象。50%表现为肝大，脾大约有8%，病初少有黄疸。严重可出现门静脉高压、腹水、曲张静脉出血。肝肾同时受累时可有低蛋白血症和高胆固醇血症。实验室检查ALP升高，多在正常上限的2倍以内，可有轻度黄疸，转氨酶多正常。肝淀粉样变性的确诊需经肝穿刺活检，组织中的淀粉样物质刚果红染色后阳性反应具有诊断价值。此例患者有乏力、水肿、肝大、高胆固醇血症、ALP升高及肾脏受累表现，但无巨舌症等典型表现，确诊需要行肝穿刺活检。
2.血色病血色病最主要的症状为皮肤色素沉着，糖尿病、肝硬化和性腺功能减退。体格检查常发现肝大，皮肤色素沉着，伴有糖尿病、心功能不全等。但多数患者诊断时并无典型的症状和体征，实验室检查可发现血清铁、血清铁蛋白升高，转铁蛋白饱和度常超过60%(男性)，女性大于50%。肝脏病理组织检查用普鲁士蓝染色可观察到含铁血黄素颗粒，可确定血色病的诊断。骨髓涂片也可发现含铁血黄素颗粒增多。本例患者有肝大、糖尿病表现，但无色素沉着，骨髓涂片也未发现含铁血黄素颗粒，此病可能性小。
3.肝糖原累积症糖原累积症是一种罕见的由先天性酶缺陷所导致的糖代谢障碍疾病，大多为常染色体隐性遗传。糖原合成和分解所需的酶至少8种，按照缺陷的酶及发现的年代顺序不同可将糖原累积症分为13型，其中Ⅰ型最为多见。Ⅰ型糖原累积症主要累及肝脏及肾脏等重要器官。本病具有下列特点:①肝大伴或不伴脾大;②生长发育迟缓;③生化检查示肝酶升高，血尿酸高，甘油三酯、胆固醇高，低血糖;④腹部超声可见肝脏弥漫性体积增大。最终以肝或肌肉组织的糖原定量和酶活性测定来确诊。本例患者有肝酶升高，血甘油三酯、胆固醇高，曾发生低血糖，肝脏弥漫性增大。但糖原累积症发病年龄早，生长发育迟缓，故可能性小。
4.Wilson病即肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节损害为主的脑变性疾病为特点。本病通常发生于儿童和青少年期，少数成年期发病。临床表现:神经症状以锥体外系损害为突出表现，精神症状表现为注意力和记忆力减退、智能障碍、反应迟钝、情绪不稳，常伴有强笑、傻笑，也可伴有冲动行为或人格改变。肝脏受累时一部分病例发生急性、亚急性或慢性肝炎，大部分病例肝脏损害症状隐匿、进展缓慢，就诊时才发现肝硬化、脾大甚至腹水。角膜色素环(K-F环)是本病的重要体征，出现率达95%以上。位于巩膜与角膜交界处，呈绿褐色或暗棕色，宽约1.3mm，是铜在后弹力膜沉积而成。肾脏受损时可出现肾功能改变如肾性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。本例患者除肝大、肾功能损害外，无相关临床表现，此病可排除。
因为肝脏淀粉样变性肝活检风险较大，有出血和肝破裂的报道，故作为最后一种检查手段。为寻找系统性淀粉样变浸润其他器官的证据，我们首先安排了胃镜和结肠镜检查，胃镜检查结果示:慢性浅表性胃炎;结肠镜检查示:慢性结肠炎表现。患者的诊断陷入了困境，为明确诊断，必须行肝穿刺活检，征得患者本人和家属同意后，在B超引导下进行了肝脏穿刺活组织检查。结果显示:肝细胞与血窦见大量伊红淀粉样物沉积，导致肝细胞索受压萎缩变窄，小叶内及门管区炎症不明显，门管区未见扩大纤维化。免疫组化染色: HBsAg(－)，HBc(－)，HCV(－)，刚果红染色阳性。诊断为肝淀粉样变性。见图1。
图1 免疫组化染色结果放大
最终诊断:肝脏淀粉样变性。
文献复习:淀粉样变性是多种病因引起的一类蛋白代谢性疾病，表现为各种结构不同的淀粉样蛋白在不同的组织内沉积，影响了细胞功能，甚至破坏细胞而造成的病变。本病可以是局部的，也可以是全身性的。主要累及心、肝、肾、脾、胃肠、肌肉及皮肤等组织，侵及肝脏，浸润于肝细胞之间或沉积于网状纤维支架时称为肝淀粉样变性。肝淀粉样变性是一种少见病，主要可分为原发性(淀粉样物质为免疫球蛋白的轻链，AL型)和继发性(淀粉样物质为淀粉A蛋白，AA型)，具体发病率目前尚不清楚。有研究表明，原发性系统性淀粉样变性中约有70%的患者有肝脏受累。临床表现无特殊，常见有腹胀、纳差、乏力、下肢水肿、腹痛等，体检肝脏增大。实验室检查可见GGT、ALP升高，ALT、AST亦有轻度升高，尿蛋白阳性，ALP升高而其他生化指标上升幅度相对较小是肝淀粉样变的一个显著特点。通过免疫电泳、尿本-周蛋白或血尿轻链定量等进行轻链检测阳性率为85.17%，对原发性肝淀粉样变性有较强的提示意义。B超或CT对肝淀粉样变诊断不具有特异性，但可提示病变。肝淀粉样变性的唯一确诊手段是肝活检穿刺，但易发生严重出血、肝破裂等并发症。肝淀粉样变性光镜下表现为被刚果红染色、均匀的纤维蛋白样物质，多沉积在肝脏的动脉、小动脉管壁及狄氏间隙，较少见于门静脉及肝静脉，无明显炎症反应。电镜下表现为肝细胞周围大量团块状、纤细状微小非分支的细纤维结构。
淀粉样变性临床表现错综复杂，缺乏特征性，在临床上误诊率高。当发现以下临床表现时应怀疑此病:①不明原因的肝脏肿大，肝功能损害轻微;②无原因的舌肿大，活动受限;③无法解释的顽固性腹泻;④消化道出血原因不明;⑤无肾脏基础疾病而出现大量蛋白尿;⑥不明原因的心功能衰竭、心律失常;⑦不明原因双侧胸腔积液;⑧不明原因的肢体麻木、肌力降低，肌电图显示神经源性损害;⑨不明原因的乏力、体重减轻、双下肢水肿。由于淀粉样蛋白沉积的范围和组织不同，活体组织检查部位的选择非常重要，肝淀粉样蛋白沉积的发生率为70%～100%。临床发现肝脏明显肿大，ALP、GGT明显升高而其他肝功能指标改变较轻微，尿或血中检测到单克隆蛋白，已有其他部位原发性系统性淀粉样变的证据要考虑肝脏淀粉样变的可能。必要时行B超引导下肝脏穿刺以明确诊断。同时诊断本病时，应注意与脂肪肝、肝糖原累积症和原发性肝细胞癌等相鉴别。
本病目前无根治方法，经典的治疗方案为联合应用MP方案(美法仑+泼尼松)，也可应用多种抗癌药物联合化疗，有条件者可进行肝脏移植。肝淀粉样变性预后差，一般发病后只能存活2年，国外报道，原发性肝淀粉样变的中位生存期是9个月。
（陈学平）
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