23 小时前 来源：生物探索 分享：
导读 近日，发表在Cell杂志上的一项新成果进一步揭示了“生命时钟”——端粒的秘密。研究发现，一种称为TERRA的RNA分子能够有助于确保极短的（或者破损的）端粒再次得到修复。研究人员计划在人类中进一步调查这一研究结果，并探索这些过程对衰老和癌症的影响。
6月29日，发表在Cell杂志上题为“Telomere Length Determines TERRA and R-Loop Regulation through the Cell Cycle”的研究中，科学家们进一步揭示了端粒的秘密。他们发现，一种称为TERRA的RNA分子能够有助于确保极短的（或者破损的）端粒再次得到修复。这一成果为老化和癌症中细胞衰老和生存的调节机制提供了新的见解。
端粒缩短是一把“双刃剑”
端粒是染色体末端的一种保护性结构，对维持人类基因组的稳定至关重要。打个比方说，端粒就像“鞋带两头的塑料封套”，保证鞋带不会松开。但端粒自身也有寿命，它被称作“生命时钟”。在细胞的一生中，端粒会随着细胞每一次的分裂而逐渐变短，保护作用也会变得越来越小。当端粒已经太短时，这对细胞来说是一个信号，即，它们的遗传物质被破坏了，细胞就会停止分裂。
端粒缩短和细胞分裂减少被认为是衰老的标志，可能促进了衰老进程。然而，端粒缩短也是一种对抗癌症的防御机制，因为高度增殖的细胞只有当它们的端粒不缩短时才能分裂。因此，端粒缩短其实是一把“双刃剑”，必须被严格调控，从而在衰老和癌症预防之间取得平衡。当一个端粒在细胞生命的早期意外缩短时，它需要被修复，从而使得细胞不会过早衰老。
Brian Luke教授
参与修复的关键角色——TERRA
该研究的通讯作者Brian Luke教授说：“你必须要在癌症预防和衰老之间找到某种平衡。端粒是两者之间的纽带，所以，弄清楚端粒的维修机制真的非常重要。”Luke教授和他的实验室很想知道，细胞是如何识别这些缩短和受损的端粒的。此外，他们还想明确，哪些因素对促进短端粒的修复至关重要。这些信息将有助于理解细胞为什么会衰老或继续生长。
在这篇最新的论文中，科学家们鉴定出了参与端粒修复的关键“角色”——RNA分子TERRA。研究发现，通过直接绑定DNA，TERRA会特异性地在极短的端粒末端聚集，并向细胞发出信号，告知这些端粒需要被修复了，从而保证细胞能够继续分裂。
Luke教授说：“我们已经知道，短端粒对决定细胞衰老起着关键作用，但我们并没有真正弄清楚短端粒的哪些特征是重要的。TERRA参与的这一复杂调节系统解释了短端粒是如何被细胞识别的。”
两个研究项目“换来”这篇Cell
据了解，实际上，这篇论文是Luke教授实验室两个不同的关于端粒的研究项目融合而来的结果。论文的共同第一作者Diego Bonetti原本正在调查细胞周期中TERRA的调节作用，并发现，在细胞周期的不同阶段，TERRA的水平是不同的。同时，论文的另外两位共同第一作者Arianna Lockhart和 Marco Graf当时正在研究TERRA在短端粒上的聚集情况，结果发现，循环TERRA聚集的模式在短端粒和长端粒上是不同的。
两个研究组后期共同的工作使他们认知到，TERRA实际上在所有端粒上都会积累，但是，在长端粒上，在蛋白质Rat1和RNase H2的帮助下，它会被迅速移除。研究发现，这些蛋白质会优先与长端粒结合，并确保TERRA被移除，但它们不会出现在极短的端粒上，这就意味着，TERRA会保留更长时间。这一机制确保了对短端粒的后续修复，对细胞生存以及保持分裂至关重要。
下一步研究计划
据悉，这些研究是在酵母中进行的，不过，所有携带线性染色体（ linear chromosomes）的有机体都含有端粒和TERRA。科学家们希望他们的成果也能适用于人类。下一步，他们将在人类细胞中调查这些过程，并探索这些过程对衰老和癌症的影响。
参考资料：
How telomeres protect cells from premature senescence
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参考文献
Telomere Length Determines TERRA and R-Loop Regulation through the Cell Cycle
文献检索：DOI: /10.1016/j.cell..06.006
Maintenance of a minimal telomere length is essential to prevent cellular senescence. When critically short telomeres arise in the absence of telomerase, they can be repaired by homology-directed repair (HDR) to prevent premature senescence onset. It is unclear why specifically the shortest telomeres are targeted for HDR. We demonstrate that the non-coding RNA TERRA accumulates as HDR-promoting RNA-DNA hybrids (R-loops) preferentially at very short telomeres. The increased level of TERRA and R-loops, exclusively at short telomeres, is due to a local defect in RNA degradation by the Rat1 and RNase H2 nucleases, respectively. Consequently, the coordination of TERRA degradation with telomere replication is altered at shortened telomeres. R-loop persistence at short telomeres contributes to activation of the DNA damage response (DDR) and promotes recruitment of the Rad51 recombinase. Thus, the telomere length-dependent regulation of TERRA and TERRA R-loops is a critical determinant of the rate of replicative senescence.
Cell关键分子端粒细胞衰老
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共有 1 条评论
丶一仔
20 小时前
活个千八百岁也不知是好事还是坏事
