Efficacy of comprehensive ozone therapy in diabetic foot ulcer healing
臭氧综合治疗糖尿病足溃疡疗效观察
Morteza Izadi,Ramin Kheirjou, Roya Mohammadpour
德国卡特三氧医学中心焦老师 译
摘要
背景：糖尿病足溃疡是糖尿病的常见并发症之一，治疗费用高、难度大。糖尿病足会加重糖尿病的病情甚至会导致死亡。由于臭氧疗法能够抗氧化和抗菌，能够发挥促进细胞代谢的功效，故可以帮助糖尿病足溃疡更好地愈合。
方法：根据Wagner分级，对200例18~85岁糖尿病足溃疡1~4级的患者分为两组进行研究。除标准常规糖尿病足溃疡治疗外，第1组采用常规疗法的同时联合了臭氧的多种疗法，第2组采用常规的糖尿病足部处理和护理流程。检查治疗前后的伤口大小、伤口等级、愈合时间、空腹血糖和炎症生物标志物。
结果：臭氧组全部创面闭合。臭氧组和对照组患者平均年龄分别为59.03±12.593和53.5±10.212。臭氧组溃疡的基线平均表面积为13.41±14.092cm2（范围1-70cm2），对照组为12.72±0.911（范围1-64cm2）。臭氧组平均愈合时间为69.44±36.055天（范围15-180天），明显低于对照组和部分以往研究的平均愈合时间。
结论：我们的研究结果表明臭氧疗法对于糖尿病足具有显著的疗效，特别是在糖尿病足溃疡治疗中的联合治疗中，大大减少了感染和截肢的概率。
前言
糖尿病是一种由胰岛素功能受损或生成障碍引起的以高血糖为主要特征的疾病。高血糖影响身体的各个器官并引起各种各样的并发症。随着糖尿病患病率的不断上升，各种继发的并发症也在逐年增加。糖尿病足溃疡（DFU）是由多种原因引起的众多糖尿病的并发症之一，其他因素包括：周围神经病变、缺血和感染等，糖尿病足发展至后期会导致致残甚至截肢。研究发现，下肢的截肢会增加死亡的风险。足部溃疡的发病率约为19-34%，在总体人群中发现糖尿病足溃疡的发病率为6.3%，并且预计未来还会增加。，DFU的平均3年的累计治疗成本约为52360美元，这是一笔相当高的花费。
以上数据表明，DFU是一个非常常见、复杂且花费巨大的问题，这引起了研究人员的兴趣，试图去寻找有效的方法来预防或治疗它，帮助它更好地愈合。
臭氧是一种由三个氧原子组成的具有环状结构的分子，目前已经指导其多种治疗作用，如抗氧化和抗菌作用，可用于治疗许多疾病。例如，它可用于治疗慢性感染，尤其是由耐抗生素病原体引起的慢性感染。最近，人们发现臭氧治疗血管性溃疡的效果出众。此外，臭氧治疗可以诱导氧化应激的耐受，并减少自由基介导的损伤。
目前只有很少的研究结果证实局部和全身的臭氧疗法对DFU的疗效。因此，我们决定评估臭氧联合治疗的疗效以及相关炎症生物标志物的变化。
方法
这项单盲随机临床试验研究旨在确定臭氧对糖尿病患者足溃疡愈合的安全性和有效性。该研究于4月至11月在伊朗德黑兰的Baqiyatalah臭氧治疗中心、伊朗库姆的Golpayegani医院以及伊朗的Najafabad Esfahan臭氧治疗中心进行。将200例1型和2型糖尿病足溃疡患者分为两组。每组由100名患者组成；50名男性和50名女性。第一组：臭氧治疗 常规保守治疗。第二组：患者只接受常规护理。入选标准为18岁至85岁，诊断为糖尿病的DFU Wagner分级1-4，并定期接受治疗。排除标准为甲状腺功能异常和凝血功能异常患者、孕妇或哺乳期患者、G-6-PD缺乏患者和对臭氧过敏患者。
记录基础的受试者信息，包括伤口等级和伤口大小。需要进行全血细胞计数（CBC）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、空腹血糖（FBS）、凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（PTT）和肌酐等必要的实验室检查。在过夜禁食8小时后收集样品。根据Wagner标准标记伤口等级，用直尺在伤口最长和最宽的位置测量伤口表面。对所有患者进行适当的医疗和外科治疗（给予适当的抗生素、常规无菌敷料和使用外科清创术）。第1组患者还接受局部（臭氧套袋、臭氧油和臭氧水）和系统臭氧（小自血和大自血）治疗，每周两次（间隔至少24小时），直到医生确认伤口闭合和上皮化作为研究结束标志。在局部治疗中，臭氧在抗氧化袋中保留30分钟，每12小时在伤口上涂敷臭氧凝胶（OZOLIOL），然后用无菌纱布包扎。我们也在伤口周围皮下注射臭氧-氧气混合气体。在系统应用中，患者在必要的准备后通过直肠或静脉注射的方式使用臭氧和氧气的混合物。患者每次全身治疗后立即服用维生素C，溃疡愈合后再次检查FBS、ESR、CRP。此外，还记录了臭氧治疗的愈合时间、疗程以及截肢手术的比率。所有患者在参与研究前均知情并签署同意书。这项研究的伦理认可来自巴齐亚塔拉医科大学伦理委员会。
统计方法
所有统计分析均使用SPSS软件（SPSS for Windows，版本16.0）进行。结果表示为平均值±标准差。采用配对t检验分析治疗前后参数的统计学差异。采用独立t检验计算臭氧与对照组的差异值。该值在p值
结果
对200例DFU患者（男性100例，女性100例）分为两组进行研究。所有患者均参与完研究全程。组1和组2的患者平均年龄分别为59.03±12.593和53.5±10.212。臭氧组溃疡的基线平均表面积为13.41±14.092cm2（范围1-70cm2），对照组为12.72±0.911cm2，两者无显著性差异（P:0.609）。基于Wagner标准分级，臭氧组1级占20.9%，2级占42.7%的，3级占18.2%，4级占18.2%，对照组1级25.3%，2级44.7%，3级23.1%，4级6.9%。臭氧组平均愈合时间为69.44±36.055天（15-180天），对照组180天后25%的患者没有完全愈合，臭氧组平均愈合时间明显低于对照组测量的平均愈合时间（P:0.012），且低于以往的一些关于DFU的研究结果（p
男性和女性的愈合时间没有显著性差异。正如预期的那样，愈合时间随着伤口大小的增加而增加,随之而来的臭氧疗法的需要时间也增加。结果发现，分级较高和面积较大的伤口的截肢率高于级别较低和面积较小伤口。
治疗前后组的FBS、ESR和CRP见表1。
由表1可知，对照组治疗后除FBS值增加外，其他变量均减少，而臭氧组不仅所有变量均减少，而且治疗后FBS值均小于对照组。
20个疗程的临界点被认为是至关重要的，因为在这个点时，臭氧治疗与截肢率呈显著的负相关。（p值：0.014）。
图1显示了根据伤口等级的截肢频率。可以看出，臭氧组的截肢率低于对照组，并且随着伤口等级的升高而增加。对照组（57%）截肢的患者明显多于臭氧组（19.1%）（P值
治疗期间无明显副作用。
表一、两组治疗前后FBS、CRP和ESR的比较
指标
组别
治疗前
治疗后
P值
空腹血糖
(mg/dl)
对照组
166.01±46.01
188.01±46.02
0.001
臭氧组
178.36±80.31
135.58±44.15
＜0.001
C反应蛋白
对照组
11.9±0.8
4.2 ± 2.7
＜0.001
臭氧组
12.3 ± 3.5
3.6 ± 1.4
＜0.001
血沉
对照组
61.8 ± 5.1
39.1 ± 4.4
＜0.001
臭氧组
52.72 ± 29.23
33.53 ± 21.62
＜0.001
讨论
尽管臭氧治疗溃疡，包括治疗糖尿病足溃疡，都并不是一种新的治疗方法，但仍然需要更多的研究证明其疗效，并找到最佳的臭氧治疗方案。我们研究的主要发现是，用臭氧治疗糖尿病足感染后患者的截肢率下降，此外，我们发现虽然常规治疗有足够的效果，但与臭氧的联合治疗方案相比，效果较低。
在血糖控制不佳的糖尿病患者中，线粒体损伤发生在修复细胞中，伤口处细胞的凋亡增加，损害伤口愈合。此外，糖尿病患者的高血糖水平会产生高水平的自由基；而这些患者体内低水平的抗氧化剂加剧了自由基造成的血管损伤。已经证明，糖尿病患者高氧化应激水平和抗氧化物质的减少是导致足部溃疡的原因及其进展的标志。我们的结果表明，臭氧疗法显著降低了FBS水平，血糖的降低以及抗氧化作用的增强可以成为了臭氧治疗促进伤口愈合的重要因素之一。如前所述，这些改善作用是由于使用了臭氧的系统性疗法，这说明选择合适治疗方式的重要性。本研究的结果与以往的研究结果一致。耐药感染在糖尿病患者中普遍存在，既往抗生素治疗史可增加其风险，治疗中需特别注意。之前研究发现ESR是诊断骨髓炎和重度感染的一个特异性很强的指标，高CRP水平可能是DFU患者需要截肢手术的一个危险信号。我们的研究结果表明，臭氧疗法能显著降低CRP和ESR，和预期结果一样，降低了影响诊断和提示预后的指标；截肢率也显著降低。
以往的大多数相关研究中都是单一使用局部或全身臭氧疗法，但是，正如之前研究结果所述，无论是局部治疗还是系统治疗，每种方法对糖尿病都有不同的治疗效果。因此，我们决定评估联合臭氧疗法（局部和全身）对DFU愈合的疗效，并且取得了阳性的结果。
与大多数研究非常规疗法对DFU疗效的文章不同，在我们的研究中，所有参与者最终都达到了伤口愈合的效果。同时，与其他治疗结果相比，愈合时间有显著缩短。
这项研究仍然面临着若干挑战。不同的操作人员在不同的中心进行治疗可能会最终影响到研究结果。因此，我们正在培训特殊的操作员，以减少操作员的误差。此外，虽然生化指标是在不同实验室进行的测试，但采用的都是统一的标准方法。另一方面，由于患者的经济状况不同，缺乏良好的医疗支持系统，为所有患者提供相同的合适条件，包括提供为了治疗伤口所用的相同的糖尿病足鞋，都不太可能实现，这些因素可能也会影响研究结果。
结论
尽管本研究仍存在一些不足，但研究结果证实了臭氧疗法的疗效，尤其是在促进DFU愈合和减少感染，降低截肢率的联合治疗中。根据研究结果，我们建议将臭氧疗法作为DFU的补充治疗手段。
