JAMA Oncol.
摘要
重要性：针对PD-1免疫检查点抑制剂的免疫治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)和其他癌症中取得了显着进展。然而，自身免疫毒性反应是经常发生的，并且对于其毒性的了解程度不够彻底。因此，了解免疫检查点抑制剂治疗引起的自身免疫性不良反应的病理生理过程是很重要的。
研究目的：了解抗PD-1治疗对非小细胞肺癌患者自身免疫性皮肤毒性的机制。
研究设计：该项前瞻性队列研究于7月1日开始，至12月31日结束。共纳入NSCLC患者73例，接受抗PD-1治疗(Nivolumab或Pembrolizumab)。从瑞士的4个不同中心招募。收集2年以上自身免疫性皮肤毒性部位的外周血单核细胞、肿瘤活检标本和活组织切片，1年后随访。
评价标准：治疗效果、OS、PFS和自身免疫毒性反应(基于实验室和临床检查)。
结果：73例NSCLC患者(平均年龄 68.1岁；44例[60%]为男性)，25例(34.2%，[95%CI，24.4%-45.7%])出现自身免疫性皮肤毒性。和病情进展或稳定(19.6%[95%CI，11.0%-32.5%])(χ2=14.02，P<0.001)的患者相比，完全缓解或部分缓解的患者(68.2%[95%CI，47.3%-83.6%)出现自身免疫性皮肤毒性的概率更大。
研究者确定了9种在肿瘤组织和皮肤之间共存的T细胞抗原。这些抗原能够在体外刺激CD8+和CD4+T细胞。在抗PD-1治疗有效患者的血液样本中，发现了几种抗原特异性T细胞同时存在于自身免疫性皮肤病变和肺肿瘤组织中。
结论：这项研究的结果揭示了免疫检查点抑制剂介导的自身免疫毒性反应的潜在机制，并描述了毒性反应和治疗效果之间的关系，这有助于控制不良反应，破译新的癌症抗原，并进一步促进免疫治疗的进展。
通过免疫检查点抑制剂进行肿瘤免疫治疗可提高非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存情况。然而，免疫检查点抑制剂的自身免疫毒性作用是常见的，免疫作用导致的任何级别的不良反应大约发生在30%的患者中，10%的患者出现3~5级的毒性反应。这些不良反应的原因仍不清楚。通过对73例接受抗PD-1治疗的NSCLC患者的前瞻性队列研究，研究者们对自身免疫性皮肤毒性反应的病理生理过程进行了探究。
器官特异性免疫相关不良反应分析显示，肿瘤组织相似性水平与自身免疫毒性反应的发生率之间具有统计学意义的相关性（图1）。
图1皮肤是仅次于肺的第二个与非小细胞肺癌组织最相似的器官。本研究中73例非小细胞肺癌患者(平均年龄 68.1岁，标准差 8.9岁；44例[60%]为男性)，25例(34.2%[95%CI，24.4%-45.7%])出现了自身免疫性皮肤毒性反应，完全缓解或部分缓解的患者出现自身免疫性皮肤毒性的频率(68.2%[95%CI，47.3%-83.6%)高于疾病进展或稳定的患者(19.6%[95%CI，11.0%-32.5%])(χ2 =14.02，P<.001)。此外，15例完全缓解或部分缓解的患者(68.2%；95%CI，47.3%-83.6%)出现自身免疫性皮肤毒性，相比之下，只有6例疾病进展患者（χ2=14.06；P<0.001）出现了自身免疫性皮肤毒性作用（见图2）。
图2
图3出现皮肤毒性反应的患者总体生存率也表现出具有统计学意义的提高(HR，0.29[95%CI，0.12-0.71]；P=0.004)(图4a)，无进展生存率也有提高(HR，0.22[95%CI，0.09-0.49]；P=0.001)(图4b)。与治疗无效的患者相比，治疗有效的患者发生自身免疫性皮肤毒性反应的概率要高出5倍以上(OR，5.28[95%CI，1.78-15.67]；P=0.003)，这一发现与既往几项研究的结果一致，表明自身免疫性不良反应与疗效有关。
图4a
图4b由于T细胞浸润了皮肤，研究者对患者匹配的NSCLC和皮肤活检标本进行了TCR克隆型分析，发现肺部肿瘤和皮肤病变中的TCR序列完全相同。这一发现表明，相同的T细胞克隆型浸润了两个部位，表明T细胞对两个器官的共有抗原有反应。
随后进行了基因的生物信息学分析，以确定非小细胞肺癌组织和皮肤之间潜在的共有抗原。为了确定这些抗原是否被抗原特异性T细胞识别，研究者分离了21名有皮肤毒性反应患者和18名没有皮肤毒性作用患者的外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)。回归分析显示，皮肤毒性反应的发展与IFN-γ+T细胞反应的高频率之间存在相关性，其中与CD8+IFN-γ+T细胞相关性较明显(OR，1.99[95%CI，1.01-3.90]；p=0.046)，但与CD4+IFN-γ+T细胞反应无关(OR，1.05[95%CI，0.98-1.13]；P=0.146)。从2例有皮肤毒性反应且治疗有效的患者的PBMCs中分离出IFN-γ+T细胞。将分类后的IFN-γ+T细胞与NSCLC以及同一患者的皮肤毒性反应用进行TCR分析。在患者的PBMC和组织中发现了相同的抗原特异性T细胞。
讨论既往有数项研究报告了黑色素瘤患者免疫相关不良反应与检查点抑制剂治疗反应之间的联系。研究者也假设了这种联系存在于NSCLC患者中。据目前了解，该研究首次揭示了一种潜在的作用，免疫检查点抑制剂介导的自身免疫性皮肤毒性作用的初步机制，并描述了免疫相关不良反应与治疗效果之间的关系。这项研究表明，在免疫检查点抑制剂治疗期间，T细胞以肺部肿瘤和皮肤的共同抗原为靶点。这一过程与自身免疫性皮肤毒性的发展有关，也可能与肿瘤消退有关。黑色素瘤的抗PD-1治疗也有类似的关联，在这种情况下，对治疗有良好效果的患者往往会患上一种称为白癜风的皮肤病。
肿瘤与健康组织共有的抗原的鉴定或可提供双重优势：（1）有助于预测自身免疫毒性效应；（2）揭示潜在的新肿瘤靶点。对于有效的癌症免疫治疗，目前许多学者更关注新抗原。然而，并非所有的肿瘤都含有有效的新抗原，组织特异性抗原原则上也可以支持强有力的抗肿瘤T细胞反应。如本研究所示，自身免疫是一种不良反应。因此，可能有必要确定能够在毒性有限的情况下介导肿瘤排斥反应的共享抗原。
这项研究有局限性。首先，样本量很小。其次，我们仅使用了有限数量的匹配的非小细胞肺癌和皮肤标本进行TCR克隆型分析。
这项研究表明，特异性自身免疫T细胞克隆可识别肺癌组织和皮肤中的共同抗原。这些T细胞克隆可介导接受抗PD-1治疗的NSCLC患者的自身免疫性皮肤毒性反应，以及对治疗反应良好的患者的肿瘤消退。如果这一假设能在更大的前瞻性队列中得到证实，相关抗原特异性T细胞可能是治疗疗效的潜在生物标志物。结合适当的患者选择，将有助于提高免疫治疗的疗效，预测其相关的自身免疫毒性效应，从而促进其临床应用。
参考文献来源：
1./journals/jamaoncology/fullarticle/2731134?guestAccessKey=5d52917d-ef8a-4d72-a42a-a09370ee5ae2&utm_source=twitter&utm_medium=social_jamaonc&utm_term=2463302265&utm_content=followers-article_engagement-tfl-text&utm_campaign=article_alert&linkId=70328694
编译：南京中医药大学 附属八一医院
卫思慧 研究生
审核：南京中医药大学 附属八一医院
单魁中 博士
