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6月2日-6日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥盛大召开。肿瘤瞭望深入会议一线，直击前沿进展，邀请研究者分享ASCO中最亮眼的中国研究，见证中国抗肿瘤事业在国际舞台上开拓前行。广东省人民医院吴一龙教授在 ASCO以口头报告的形式汇报了III期EVEREST研究，本文具体介绍EVEREST研究数据并邀请吴一龙教授予以解读。
EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者常伴有中枢神经系统转移（CNS），治疗选择少，预后差。目前尚缺乏针对此类患者进行的头对头比较III期研究。AZD3759（Zorifertinib，佐利替尼）是一种有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有较高的血脑屏障穿透性，其初步数据显示出良好的全身和颅内抗肿瘤活性，且安全性可耐受。
ASCO年会报道的一项开放标签、多中心、随机对照III期试验对比了佐利替尼和一代EGFR-TKIs一线治疗伴CNS转移EGFR突变（L858R和/或Ex19Del）NSCLC患者的疗效和安全性。2月1日至1月12日，该研究将439例MRI确认的CNS转移患者（无症状/症状稳定）1∶1比例随机分组，220例患者接受试验组的佐利替尼（200mg，每日2次）治疗，219例进入对照组接受一代EGFR-TKIs（吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，每日1次）治疗。主要研究终点是盲态独立中心评估（BICR）根据RECIST 1.1确定的无进展生存期（PFS）。截至7月12日，两组患者的中位随访时间均为20.4个月。
研究设计
入组患者全部为东亚人群，中国患者占绝大多数。试验组和对照组患者的年龄中位数为58（34-84）和59（33-82），肿瘤组织学类型主要是腺癌（99.1% vs 95.4%）。女性患者在两个治疗组的占比分别为63.6% vs 64.4%。患者的ECOG PS评分为0和1，ECOG PS 1患者在两个治疗组占比77.7% vs 77.2%。超过半数患者存在L858R突变（两组分别有53.6% vs 54.8）。两组均有超过半数患者的颅内病灶数多于3个（55.5% vs 52.1%），分别有65.5%和62.6的患者有颅内靶病灶。
患者基线特征
根据BICR评估，试验组的中位PFS显著优于对照组，分别为9.6个月（8.2–9.7）vs 6.9个月（6.3–8.0）（ HR =0.719，95% CI: 0.580~0.893， p =0.0024）。PFS获益在各亚组中一致，包括携带 EGFR L858R突变的患者和具有较高颅内肿瘤负荷的患者。
BICR评估的PFS
两组的脑转移控制的中位时间分别为15.2个月（12.5–19.4）和8.3个月（8.0–9.6）（ HR =0.467，95% CI: 0.352~0.619， p ＜0.0001），研究者基于神经肿瘤学脑转移反应评估（RANO-BM）标准确认的颅内PFS分别为17.9和11.1个月（ p =0.0018）。
颅内PFS
试验组经BICR确认的客观缓解率（ORR）为68.6%，对照组为58.4%（ p =0.027）；相较于对照组，试验组的中位缓解持续时间（DoR）有延 长趋势（8.2个月 vs 6.8个月； p =0.0997）。研究者评估的ORR分别为71.4% vs 64.8%，中位DoR分别为9.7个月 vs 8.4个月。
客观缓解率和缓解持续时间
研究者评估的颅内ORR在试验组和对照组分别为75.6%和62.3%，中位颅内DoR分别为13.8个月和11.1个月；BICR确认的颅内ORR分别为75% vs 64.2%，颅内DoR分别为12.4个月 vs 7个月。
颅内ORR和DOR
无论研究者评估或BICR评估，试验组的颅内病灶PFS、ORR和DoR均优于对照组。总生存（OS）数据尚不成熟。
EGFR T790M突变是最常见的耐药突变，试验组和对照组的发生率分别为33.3%（20.3%和12.5%同时存在19Del和L858R）和12%（8%同时存在外显子19复杂突变）。
未发现新的不良反应信号。两组间任意级别治疗相关不良反应（TRAEs）发生率相似（97.7% vs 94%）。3级以上TRAEs发生率分别为65.9%（试验组）和18.3%（对照组）。TRAEs主要包括皮肤和皮下组织不良反应、胃肠道反应和肝功能异常，皮疹（55.9% vs 13.6%）和腹泻（63.6% vs 13.2%）的发生率在试验组更高，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的发生率在两个治疗组相当，没有CNS相关的安全性信号。佐利替尼组发生剂量降低或暂停用药的患者比例较高，最终导致研究治疗终止的TRAE发生率为5.9%。
常见治疗相关不良事件
导致停药或剂量调整的不良反应
与一代EGFR-TKIs相比，佐利替尼用于伴CNS转移的EGFR突变型NSCLC患者一线治疗显示出优越的全身和颅内抗肿瘤疗效，显著延长全身PFS和颅内PFS，且不良反应符合预期（最常见的皮疹、腹泻和肝功能异常）且可控，未发现新的安全性信号。该研究为EGFR突变型NSCLC伴中枢神经系统转移患者提供了一种新的、经过充分验证的一线治疗选择。
专家点评
EGFR敏感突变NSCLC患者伴发CNS转移一直是棘手的临床挑战，严重影响了患者的生存期和生活质量。EVEREST研究是一项专门针对伴有CNS转移的EGFR敏感突变NSCLC患者的随机、对照、开放标签、多中心的临床研究，结果显示，佐利替尼用于伴CNS转移（无症状/症状稳定）的EGFR突变型NSCLC患者一线治疗获得无进展生存期和颅内无进展生存期延长，颅内PFS比全身PFS的数值更长，说明其优势是对颅内病灶控制更强。
从最初的第一代EGFR抑制剂，到目前正在临床试验的第四代EGFR抑制剂，EGFR-TKI的更新迭代彻底改变了EGFR突变NSCLC的治疗模式。目前已有多个第三代EGFR-TKIs证明其不仅有效治疗EGFR敏感突变和耐药突变，对中枢神经系统病变也有明确疗效。期待未来有更多创新药物的问世，助力伴CNS转移的EGFR阳性NSCLC患者的疗效再上新台阶，改善这类患者的生存期和生活质量。
参考文献：Randomized phase 3 study of first-line AZD3759 （zorifertinib） versus gefitinib or erlotinib in EGFR-mutant （EGFRm+ ） non–small-cell lung cancer （NSCLC） with central nervous system （CNS） metastasis. ASCO Oral Abstract Session.9001.
吴一龙 教授
肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
-临床医学领域全球高被引科学家
世界肺癌大会（WCLC）主席
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
声 明
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