秦王当权之初，首要任务依然是取得对东方各国的胜利。军事斗争成为时代的主题。韩、魏两国仍是秦国兼并战争的首要对象。秦王政元年，吕不韦得知信陵君被废除退位后，才开始商议用兵，派大将蒙骜同张唐改打赵国，攻下晋阳，次年再次派蒙骜同王攻韩，韩国派公孙婴抵挡。王茜说：“我一败于赵，再败于魏，然后秦王赦免不杀我，这次我要以死相报！”
于是率领他的私属千人，直犯韩营，屹战死。韩兵大乱，蒙骜乘机攻入，大败韩师，杀公孙婴，攻取韩十二城。自信陵君被废权，而赵、魏绝交，赵孝成王派廉颇讨伐魏。围繁阳，没有攻克，而孝成王死了。太子偃继位，就是悼襄王。当时廉颇已经攻克繁阳，乘胜进取，大夫郭开素一向因喜献谄而被廉颇所嫉，常常当众人面责骂他。
郭开素怀怨在心，对悼襄王说起坏话：“廉颇已经老了，不能重任了，伐魏很久都没有功劳。”于是悼襄王就派武襄君乐乘往取代廉颇。廉颇愤怒地说：“我从惠文王为将，至今四十余年，没有失败过，为什么要派人来代我？”于是命令士兵攻乘，乘害怕逃走回国。廉颇于是投奔到魏，魏王虽把他当做客将，疑而不用，廉颇于是一直住在大梁。
秦王政四年十月，蔽天蝗虫从东方飞来，庄稼没有收成，而且民间疾病四处流行。吕不韦与客人商议要百姓纳粟千石，拜爵一级。后世纳粟的例子，由此开始。当年，魏信陵君由于贪图酒色，得疾而亡，冯谖伤心过度也死，宾客自杀陪死的人达百余人，足见信陵君多么能得人心！
第二年，魏安釐王也死了，太子增嗣位，是为景湣王。秦得知魏近来国君死了，而且信陵君也死了，想起报败绩之仇，派大将蒙骜前去攻打魏，攻拔酸枣等二十城，设置东郡。
公元前２４１年，秦攻下魏的朝歌。在这里，秦扫荡了卫国故地，并把一个卫君角迁到野王。关于卫君在这里出现，历史记载也很不清楚。在数年前，卫国就被魏打败，这个附庸小国早已不复存在。但秦王政六年却又有“拔卫”、“其君角”“徙居野王”的记载。这种矛盾的现象背后，正表现出吕不韦情感和理智的矛盾。卫毕竟是他的祖国，在魏国灭卫之后，秦在吕不韦的控制下又重新立了个角为卫君，作为秦的附庸。
在秦王政六年扫荡卫地以后，吕不韦还是不忍心灭卫宗祠，将卫君角迁至野王，继续保持其有名无实的国君地位。吕不韦这样做，不仅像他对待东周国君一样，表示“兴灭”“继绝”，而且说明了他有一种怀恋之情。
