病例并文献复习 | 双侧小脑发育不良性神经节细胞瘤

中国临床医学影像杂志 作者：冯全志 孔垂丽 韩彤

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小脑发育不良性神经节细胞瘤是原发于小脑的罕见良性病变，病因学尚未阐明，最早由L’hermitte和Duclos于19报告，亦称为L’hermitte-Duclos病 （LDD）。 年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类第4版修订版将其归于神经元及混合性神经元-胶质肿瘤，属WHOⅠ级肿瘤。迄今国外文献已报道200余例，国内文献已报道100余例，好发于单侧小脑半球或小脑蚓部，而双侧小脑半球同时受累者极为罕见。Puri等首次报告1例双侧LDD病例，至今仅有3例双侧发病的个案报道，国内尚未见双侧小脑同时受累的文献报道。天津市环湖医院诊断与治疗了1例经病理学证实的双侧LDD患者，结合文献分析其影像学表现特点，总结诊断要点，为术前诊断提供参考。

一、病例资料

女，44岁。主因头晕伴视力下降4月余，于7月31日入院。4月前无明显诱因出现间断性头晕，发作间隔不定，发作时“天旋地转”，近1月症状进行性加重呈持续状态，并伴轻度视力下降，无头痛、恶心呕吐、四肢抽搐、发热、寒颤、意识障碍等症状。入院后神经系统检查：双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5mm，对光反射存在，左眼视力0.8、右眼视力0.9，各向眼动充分，视野无缺损，无复视。四肢肌力和肌张力正常，双侧快复轮替动作、指鼻试验、跟-膝-胫试验稳准，痛温觉无明显减退。生理反射存在，病理反射未引出，脑膜刺激征阴性。实验室检查各项指标均在正常值范围。影像学资料：CT显示双侧小脑半球多发不均匀低密度影。MRI检查可见双侧小脑半球及小脑蚓部多发不规则异常信号影，边界较为清晰，右侧小脑半球病灶大小约3.4cm×2.0cm×1.9cm，左侧小脑半球及小脑蚓部病灶大小约3.9cm×3.4cm×2.3cm。Ｔ1WI呈条纹状相间的等或低信号，Ｔ2WI呈条纹状相间的等或高信号，即“虎纹征”，DWI呈高信号，ADC表现为等或高信号，右侧小脑病灶处rＡDC值为1.48，左侧小脑及蚓部rＡDC值为1.47，FLAIR像呈条纹状相间的高、低信号，病灶周围未见水肿，第四脑室略受压，幕上脑室扩张，T1WI矢状位可见鞍上池下疝及小脑扁桃体下疝。T1WI增强显示病灶内少许线样强化血管影。灌注加权成像显示脑血容量轻度增高，右侧小脑病灶处rCBV值为1.61，左侧小脑及蚓部rCBV值为1.5（图1）。MRI诊断：肿瘤性病变，LDD可能性大。手术资料：8月7日于全身麻醉下施行后颅窝占位性病变切除术联合后颅窝减压成形术。术中可见肿瘤位于双侧小脑半球及小脑蚓部，质软色白，血运中等，与周围正常脑组织界限不清。术后给予营养神经、补液、止血、抗感染等综合治疗，患者头晕症状消失、切口愈合出院。病理资料：经手术切除的肿瘤组织行HE染色和免疫组织化学染色。光镜下HE染色（图2），小脑小叶略膨胀、增厚，层状结构异常，小脑皮质颗粒细胞和浦肯野细胞被大量异常神经节细胞所取代。免疫组织化学染色（图3），肿瘤细胞胞核NeuN、 胞质Syn表达呈阳性，GFAP表达呈阴性，Ki-67抗原标记指数<1%。病理诊断为LDD（WHOⅠ级）。

图 1a 横断面CT显示双侧小脑半球呈多发不均匀低密度影。图1b 横断面T1WI显示病灶呈条纹状相间的等或低信号影。图 1c 横断面T2WI 显示病灶呈条纹状相间的等或高信号影。图 1d 横断面DWI序列显示病灶呈高信号影。图 1e 横断面ADC图示病灶呈高信号影。图 1f 横断面 FLAIR像显示病灶呈条纹状相间的高或低信号。图 1g 矢状面T1WI 显示小脑扁桃体下疝形成。图 1h 增强T1WI显示病灶无强化征象。图 1i 脑血容量轻度增高。图2 光学显微镜（HE染色）观察可见小脑皮质颗粒细胞和浦肯野细胞被大量异常神经节细胞取代。图3 免疫组织化学染色 （SP二步法）。肿瘤细胞胞核ＮeｕN呈阳性、肿瘤细胞胞质Syn呈阳性、肿瘤细胞不表达GFAP。

二、讨 论

目前LDD的发病率尚无确切的统计数据， 由于LDD极为罕见，许多临床及影像医师对其认识不足。新生儿至老年均可发病，高峰发病年龄为 10~30岁，无性别差异。小脑半球和中线结构均可发生，多呈散发，与 Cowden综合征伴随发生者呈常染色体显性遗传，有文献报道，约有 40%的LDD与Cowden综合征相关。Roｂinson等报告的5例LDD患者均伴随Cowden综合征表现。Cowden综合征表现为各种错构瘤或肿瘤性病变，可累及多脏器致乳腺癌、子宫内膜癌或非髓样甲状腺癌等。本病例未发现Cowden综合征的相关证据。患者可无临床症状，亦可表现为共济失调、头痛、眩晕、脑神经麻痹，严重者可见脑积水或颅内高压等典型症状。症状常可持续数年，进展较慢。本例患者间断性头晕4月余，近1月呈持续状态，考虑为颅内高压所致，同时伴视力下降，考虑与颅内高压引起的视乳头水肿有关。组织学特征明显，表现为弥漫性或局限性小脑皮质颗粒细胞层增生，正常颗粒细胞和浦肯野细胞被大量异常神经节细胞取代，常伴有异常髓鞘形成，脑白质变薄或完全变性，神经元成分具有异质性且呈高分化，自神经节细胞成分中发生的轴突深入分子层并垂直于表面。免疫组织化学染色，肿瘤细胞表达NeuN、Syn，不表达GFAP，Ki-67抗原标记指数<1%，提示肿瘤无明显增殖活性。部分患者存在PTEN/MMAC1基因突变，主要见于成年患者。本病例组织学特征典型，免疫表型亦符合诊断，故未行基因检测。影像学方面，CT呈低密度，边界清晰，但由于颅后窝伪影和软组织分辨力较低，诊断价值有限。MRI特征性表现为层状或条纹状外观，病灶在Ｔ1WI上呈等信号与低信号相间，在Ｔ2WI上呈等信号与高信号相间，即典型的“虎纹征”。其病理学机制是小脑皮质颗粒细胞层和浦肯野细胞层大量异常神经元增生，白质萎缩，脱髓鞘改变。Ｔ1WI 低信号和Ｔ2WI高信号主要是增厚的分子层内侧、增宽的颗粒细胞层和变薄的脑白质，Ｔ1WI和Ｔ2WI等信号由分子层外侧与脑沟内软脑膜共同形成。值得注意的是，并非所有患者均可见“虎纹征”。此外，增强扫描病灶无强化亦是特征性表现，考虑与病灶无血-脑屏障破坏且无肿瘤新生血管有关，病灶内线样强化影为扩张的静脉。由于Ｔ2的穿透效应，DWI呈高信号，ＡDC呈等或稍高信号，无水分子扩散受限。而极少数患者出现水分子扩散受限，提示存在病理改变，即颗粒细胞和浦肯野细胞被大量神经节细胞取代， 轴突聚集于分子层。本例患者DWI呈高信号，ＡDC呈等或高信号，提示无明显水分子扩散，除Ｔ2穿透效应外，推测可能与白质神经胶质增生和颗粒细胞层内侧细胞外间隙增加有关，这一特征有可能助于发现不典型小病灶。18Ｆ-脱氧葡萄糖（18-FDG）PET、SPECT和灌注加权成像检查病灶通常呈高灌注，与磁敏感加权成像（SWI）或GRE所显示的扩张血管相对应。由于这些血管缺乏内部弹性膜，因此高灌注可能仅提示扩张的静脉，也可能因血管反应性增高、发育不良的组织代谢或酶活性增强，而非“恶性”病变。本例患者脑血容量呈轻度高灌注，与扩张的静脉相符，更加支持病灶本身并无灌注改变，高灌注仅提示扩张的静脉。此外，磁共振波谱MRS）的特征性表现为Ｎ-乙酰天冬氨酸（NAA）峰降低和乳酸峰明显升高，本病例术前未行MRS检查。鉴别诊断：①小脑髓母细胞瘤，主要发生于15岁前，好发于小脑蚓部，肿瘤一般为实性，呈T1WI低信号、T2WI高信号，增强后病灶呈明显均匀强化。②胚胎发育不良性神经上皮肿瘤，好发于颞叶，囊性为主，呈T1WI低信号、T2WI高信号，边界清晰，增强扫描病灶无强化或仅呈局限性强化，无明显占位效应。③节细胞胶质瘤，以儿童和青少年多见，可发生于中枢神经系统各部位，尤其好发于颞叶，易发生囊性变，囊壁可见钙化，患者多有癫痫病史，MRI增强扫描病灶无强化征象。④毛细胞型星形细胞瘤，好发于儿童，成人少见，MRI表现为完全囊性或囊性伴附壁结节。⑤对于不典型LDD，还应注意与缺血性卒中相鉴别，后者呈急性病程，病灶与血管分布区相一致，无典型“虎纹征”，占位效应不明显，增强扫描病灶无强化或仅轻度强化，而不易鉴别的缺血性卒中亚急性期，应多次复查MRI，以资鉴别。LDD的治疗首选外科手术，完整切除病变的患者预后良好；无法完整切除者术后放射治疗和药物化疗的意义尚不明确，有学者认为术后联合雷帕霉素化疗有一定疗效。本例患者术后随访1年，无明显不适症状。综上所述，LDD临床罕见，典型病灶的体积较大，MRI表现具有特征性，即“虎纹征”及增强病灶无强化，有助于术前诊断。