【临床笔记】除了降糖 二甲双胍还有这些作用！

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蚂蚁医生

蚂蚁医生【临床笔记】更新啦，本月是“降糖药物”系列，本期是第2期。

二甲双胍从1957年正式用于临床治疗，至今已有60多年的历史，可谓是降糖药中的常青树了。

本期分享内容：除了降糖，二甲双胍还有这些作用！

下期预告：二甲双胍的十问十答

目前二甲双胍不仅是糖尿病“最有效、最安全和最具成本效益的首选药物”之一，而且有可能在若干年后有可靠的证据支持它在糖尿病以外的疾病中应用。

今天，我们就来看看二甲双胍除降糖外，还有能带给我们哪些意外的惊喜呢？

01延长寿命

英国18万人的大型回顾性观察研究显示：

二甲双胍单药治疗的2型糖尿病患者比匹配的非糖尿病患者和使用磺脲类降糖药的2型糖尿病患者活得更长久，提示其可能具有延年益寿作用。

基础研究也显示二甲双胍能延长低等生物寿命，可能与激活AMPK细胞信号通路有关。目前已知二甲双胍是一种AMPK的激活剂，具有热量限制的类似作用。

由图我们不难看出，二甲双胍不仅相比磺脲类治疗患者的生存率更高，更意外的是，甚至高于非糖尿病人群。

延长寿命相关研究：

·伦敦大学学院的研究人员将线虫与大肠杆菌共培养，并检测了二甲双胍对于这些线虫的影响，结果发现，只有当共培养的大肠杆菌对药物敏感时，应用二甲双胍处理的线虫才会更长寿。

·这从一方面提示了我们二甲双胍可能对寿命的延长有帮助，当然，需要更深入的研究发现证据。

02心血管保护作用

更多的临床证据证明二甲双胍对心血管有保护作用：

·心血管领域顶级杂志 Circulation 刊文研究二甲双胍对心血管方面的保护价值。

· Diabetes Care 上的研究发现，使用二甲双胍的患者相对于未使用者可以从 DPP-4 抑制剂应用中在心血管方面获益。

·Diabetes Care上发表的一项丹麦研究，二甲双胍治疗6个月且相较基线HbA1c显着下降并达到6.5%以下的2型糖尿病患者，以后的心血管事件和死亡风险降低。选择二甲双胍为初始治疗的2型糖尿病患者，早期达到良好血糖控制且HbA1c下降显着的患者以后的心血管结局及死亡风险显着降低，而早期血糖控制不佳可预测心血管并发症和死亡风险。

·发表The Lancet. Diabetes & Endocrinology上一项随机双盲安慰剂对照临床研究结果显示，二甲双胍药物对于长期1型糖尿病成人患者的心血管和新陈代谢有着潜在的有益的影响。

03降糖机制新突破

越来越多的证据表明，二甲双胍的降糖作用可能与肠道菌群有关。

·12月，发表在顶级期刊Nature杂志上的一项研究率先证实，二甲双胍使得2型糖尿病患者肠道菌群发生了有利的改变。它提升了细菌生成某些类型短链脂肪酸（如丁酸、丙酸）的能力。

·发表在Diabetes Care杂志上的一项研究也证实，二甲双胍似乎改变了肠道微生物的组成。

· Cell Metabolism 杂志在动物实验上探讨了二甲双胍作用于肠道菌群的降糖机制：实验中，研究人员发现，高脂肪饮食减少了小肠中乳酸杆菌的数量，并破坏了对调节和稳定血糖至关重要的一个主要信号通路——SGLT1。而二甲双胍治疗可以恢复小肠上段乳酸杆菌的数量以及SGLT1信号通路。

04改善自闭症症状

·发表在 Nature Medicine 上的这篇动物实验研究，发现二甲双胍可以恢复 FXS 小鼠模型的主要异常表型，机制上则可以选择性地抑制 ERK 信号通路，调节 eIF4E 磷酸化及 MMP-9 表达，这提示二甲双胍有望被纳入 FXS 的治疗策略。

·脆性 X 综合征 (FXS) 是自闭症谱系障碍的主要病因，基因 FMR1 的拷贝数增加导致下游的 ERK 和 mTOR 高度活化是其发病机制，患者主要的临床表现为自闭症，语言及社交能力低下，多动易怒，社会反应能力差等。

05抗肿瘤作用

·Journal of Clinical Oncology 上发表的项 3 期随机临床试验研究发现，二甲双胍可以显着改善 HER-2 阳性/受体阳性的原发性乳腺癌糖尿病患者的临床结局，同时胰岛素治疗则与不良结局密切相关。

·发表在 Gynecology in Oncology 杂志的系统性综述和 meta 分析研究了二甲双胍对子宫内膜癌发生与进展的影响。

·Heckman-Stoddard 教授等在其综述中阐述了二甲双胍对肿瘤预防和治疗的潜在作用。

机制方面主要涉及两条通路：

（1）间接通路，通过降低胰岛素，因为高胰岛素血症有促进肿瘤增殖的作用；

（2）直接通路，通过抑制电子传递链 NADH 脱氢酶复合体，降低肿瘤细胞的能量消耗。

·汕头大学张灏教授团队发现了抗糖尿病药物二甲双胍对人类食道癌的作用机制，并进行了临床前研究。

·日本冈山大学研究人员在《美国国家科学院院刊》发表的研究证明，二甲双胍通过增加肿瘤CD8+浸润淋巴细胞（TILs）数量，阻止CD8+TILs因凋亡而减少，表现出抗癌效应。

06在PCOS中发挥作用

· AACE/ACE 多囊卵巢综合征临床诊治指南中推荐二甲双胍可作为青少年女性多囊卵巢综合征单药或联合避孕药和抗雄激素药治疗的一线用药。

·黑龙江中医药大学张跃辉教授研究团队与瑞典哥德堡大学学术团队联合攻关，发表于《EBioMedicine》上，首次发现胰岛素抵抗可能是导致多囊卵巢综合征患者高流产率的主要原因，而用于治疗2型糖尿病的二甲双胍可以遏制多囊卵巢综合征患者的子宫内膜病变。

07治疗镰状细胞病和β地中海贫血

·贝勒医学院和德克萨斯儿童癌症和血液中心的研究人员发现FOXO3基因，（参与控制胎儿血红蛋白生产），针对该基因在实验室使用糖尿病药物二甲双胍进行治疗。

·这是一个重大突破-用2型糖尿病的常见药物可以通过诱导胎儿血红蛋白治疗镰状细胞病，这种血红蛋白不会变成镰刀形，但通常在婴儿期关闭。

· 糖尿病药物二甲双胍，以增加来自镰状细胞患者的人类骨髓细胞中的FOXO3水平。已知二甲双胍诱导FOXO3，Sheehan说。当它们增加FOXO3时，细胞产生更多的胎儿血红蛋白。当他们用羟基脲和二甲双胍治疗骨髓细胞时，产生得更多，高达67%。

08抗炎

发表在 Current Drug Targets的一篇综述总结了二甲双胍在抗炎方面的机制及对不同免疫细胞的不同影响，揭示了二甲双胍在自身免疫性疾病中的应用前景。

09腹主动脉瘤辅助治疗

二甲双胍可以防止腹主动脉瘤的进展、减缓瘤体扩张速度，甚至可预防破裂。ESVS 杂志刊文综述了二甲双胍可能用于腹主动脉瘤辅助治疗的研究结果和作用机制。

10预防胆结石

Frontiers in Pharmacology 杂志的一项来自于中国台湾基于人群历时 12 年的随访研究，分析了使用二甲双胍与胆结石发病率之间的关系。

小结

由此看来，二甲双胍不仅在2型糖尿病的治疗中发挥主导作用，也有望在多囊卵巢综合征、延长寿命、抗肿瘤、镰状细胞病和β地中海贫血等疾病的治疗中发挥重要作用。

让我们拭目以待更多的研究和临床证据支持二甲双胍在各个疾病的治疗中发挥作用吧！