患者张某某，女，57岁，2月因咳嗽、胸闷就医，胸部CT：右肺门增大，右下肺不规则肿块6.5×5.4cm。穿刺活检病理：腺癌。基因检测：EGFR19外显子缺失突变。头颅增强MRI：左侧颞叶、右侧小脑半球异常信号，考虑转移。一线治疗：-02-28开始“培美曲塞+顺铂”化疗，2周期后复查：肺部病灶缩小，颅内病灶消失。4周期后复查：肺部肿瘤再度缩小。再化疗2周期，疾病进展。二线：-07-11开始“吉非替尼”，7个月后肺部病灶再次进展。右下肺肿块二次穿刺活检，基因检测：EGFR 19外显子缺失突变，T790M阴性。三线：-02-18启动“多西他赛+卡铂+重组人血管内皮抑素”治疗，4周期后肺部病灶缩小，第6周期后肺部病灶增大，头颅MRI：多发脑转移。四线：-07-05开始“PD-1抗体 + 安罗替尼”治疗。给予全脑放疗×20次。3个月后复查：颅内病灶完全消失，肺部病灶缩小，至今已8个月。因出现甲状腺功能减退而口服左旋甲状腺素片，轻度乏力。
【讨论】
关于TKI药物的选择：EGFR TKI三代同堂，虽然都可做为一线用药，各有各的优势，但还没有一个药物能在PFS、OS、费用、耐药机制和不良反应等方面都全面胜出。但在一些特殊情况下可优先选择特定的EGFR TKI，如少见EGFR突变则优选阿法替尼，脑转移脑膜转移者会优选奥希替尼等。为提高疗效，还可以与化疗或抗血管生成药物联合等。
关于脑转移：此患者的一线治疗对颅内和颅外病变都有较好疗效，四线的PD-1抗体+安罗替尼也再度让脑转移灶消失，全身治疗很有效地长期（>2年）控制脑转移灶，推迟了全脑放疗和脑损伤的发生就有利于提高生活质量。
关于免疫治疗：EGFR突变的患者对免疫检查点抑制剂反应差甚至有发生超进展风险。但IMpower 150研究显示抗血管生成药物与PD-L1抗体联合对EGFR突变患者也有较好的疗效，这种联合在肝癌、肾癌和胃肠道肿瘤(RegoNivo)等都有杰出的疗效。国内学者也都在国际会议上报道了这种联合治疗晚期NSCLC的卓越疗效。
甲状腺功能减低：安罗替尼引起的甲减占到6.87％，发生血促甲状腺激素升高者占到了31.67％。免疫检查点抑制剂引起免疫性甲状腺炎也比较常见，两者联合会不会加重对甲状腺损伤？目前还没有明确答案。
再活检：少数第二次活检检测T790M阴性的患者，会在第3、第4次活检时发现T790M由阴转阳，重新获得第三代EGFR TKI治疗的机会，因此，建议必要时再行肿块活检以明确耐药机制，以指导后续处理。
治疗EGFR TKI耐药的新方案：现有的EGFR TKI最终都会发生耐药，除了化疗还没特别有效的方法，虽然安罗替尼对EGFR野生和突变的患者都有相近的有效率和PFS，但中位PFS也只有3个月左右。PD-1抗体+安罗替尼治疗此患者的PFS>8个月，长于EGFR TKI的7个月，希望这种联合能会成为EGFR TKI耐药后的一个备选方案。但还需要临床试验来验证。
