病例简介
患者，女性，32岁，右侧乳腺发现肿块6周。
除了前的一次阑尾切除术外，患者的病史中没有任何其他症状，一般状况良好，既往没有定期用药的经历和已知的药物过敏反应。
患者有一个明确的恶性疾病家族史：患者姐姐在39岁时被诊断为乳腺癌，患者的姑姑在43岁时被诊新为乳腺癌，患者的奶奶在55岁时被诊断为卵巢癌。
患者不吸烟，每周的乙醇摄入量在10个单位以下。患者和配偶及2岁的女儿一起生活。患者有一个哥哥、一个姐姐和一个妹妹。体检发现患者的右侧乳腺中有个明显的肿块。除此以外，没有明显的淋巴结肿大或其他明显症状。
钼靶和超声检查：右侧乳腺外上象限发现一个可疑的26mm的肿块。粗针穿刺组织活检确认为低分化浸润性导管癌，激素受体阴性(0/8)，孕激素受体阴性(0/8)和人表面生长因子受体2(HER2)阴性(1+免疫组化)。乳腺MRI确认了右侧乳腺的单侧病处。无窝淋巴结转移的放射学证据。
多学科会诊(MDT)建议进行新辅助化疗，接着进行肿瘤外科切除。快速的基因检测发现一个认为是致病性的BRCA1突变。
在6个疗程的新辅助化疗之后，患者达到了影像上的完全缓解。随即接受了乳房切除术和前哨淋巴结活检。组织切片显示病理学完全缓解(pCR)。
关注热点
1.患者接受BRCA1/ BRCA2突变检测的适应证是什么?
2这位患者最优的系统治疗方案是什么?
3.为这位患者战乳腺外科手术时，什么是应该考虑的？
4.对于这位患者，预防性的双侧输卵管切除术(BSO)的作用是什么？
5.BRCA1突变的发现，对于其他家线成员的提示是什么?
1.患者接受BRCA1/ BRCA2突变检测的适应证是什么?
据估计，约5%的乳腺癌患者携带高外显率的癌症易感基因BRCA1(17号染色体)和BRCA1(13号染色体)的突变。在英国 BRCA1/BRCA2突变的发生率是1/10000-1/500，可以预估发生率与族群有关。BRCA1突变的携带者到了70岁有50-80°%的乳腺癌累计发病率，终身具有40%~60%的卵巢癌发病风险。
依据这位患者的家族史和她在40岁之前查出的三阴性乳腺癌，符合NICE家族性乳腺癌条件，需转诊到专业的遗传门诊就诊。转诊后是否进行BRCA基因检测要根据个人携带该基因突变的概率而定;这可以利用公认的评价工具，如 BOADICEAF和Manchester评分系统及家族史与肿瘤病理学结果来计算。NICE指导建议，如果一个人的 BRCAI/BRCA2突变概率超过10%，那么她就应该接受基因检测。
据估计，约80%携带BRCA突变的乳腺癌患者属于雌激素受体阴性、孕激素受体阴性，HER2阴性，即三阴性乳腺癌(TNT）。即使没有乳腺癌的家族史，40岁不到即诊断为TNT的女性患者中也有15%携带BRCAI/BRCA2突变。这一患者群现在符合BRCA检测的标准。
尽管NICE指导不提倡在临床试验以外加速BRCA测试(在癌症诊断的4周内），但在一些专业中心里已经接受用这一途径来指导治疗的选择，不管是含糊的[投有明确意义的DNA变异(VUs)]还是明确的阳性或阴性结果，所有进行BRCA突变检测的患者都需要给予专业咨询。并且无论携带有致病性BRCA突变患者还是 DNA VUS的患者，也都应该把结果交给临床遗传团队充分讨论这些结果的临床意义。
2.这位患者最优的系统治疗方案是什么?
直到今天，由于缺少胚系BRCA突变影响治疗效果的有效证据，同时很难通过获取的BRCA突变筛选结果及时改变治疗选择，因此，携带BRCA突变的早期乳腺癌患者，接受的还是和没有突变者一样的常规系统治疗。然而，已经有越来越多的人开始对于BRCA携带者采取铂类药物治疗感兴趣。因为致病性BRCA突变携带者有DNA同源重组的修复缺陷，面铂类药物可以引起内链DNA的交联;因此，有学者推论与未携带BRCA突变的癌症相比，携带此突变的癌症对铂类药物更敏感。TNT患者的一系列临床试验也表明，与未携带此突变的患者相比，携带BRCA突变的患者更能从卡铂治疗中获益。不过近期的一些临床试验证据显示，对于早期乳腺癌来说这一推论尚有不符的情况。
GeparSixto是一个关于三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌二期的临床试验，在新轴助治疗中观察将卡铂加入到蒽环类药物、紫杉醇和贝伐珠单抗中对治疗的影响。结果发现，在TNT亚组(n=315)中，加卡铂组的pCR由36.9%增加到了53%(P=0.005），无病生存率由76.1%增加到了85.8%(P=0.0350)。与对照组相比，加了卡铂的BRCA野生型患者组的pCR相对危险度( odds ratio)是2.09，突变患者组的是1.6，这个差异在统计学上没有显著意义。有一项对外科手术摘除的443个Ⅱ期和Ⅲ期的三阴性乳腺癌患者进行的临床试验（CALGB406033)，患者用新辅助治疗，其中加或者不加紫杉醇，联合或者不联合贝伐珠单抗治疗，有的患者加上了紫杉醇，然后加蒽环类药物化疗。该研究结果显示，接收卡铂治疗组的pCR率（乳腺和腋下）是54%，而没有接受卡铂组的pCR率是41%（P<0.0029)。但是是否使用卡铂对无病生存率和总生存率都没有影响。关于BRCA状态是否对化疗有影响的证据正在收集。
到目前为止，由于样本量太小，关于卡铂治疗对于BRCA突变的早期TNT患者治疗效果的研究还没有得到有力证据来证明BRCA状态和铂类药物敏感性的联系，利用pCR来替代长期疗效的观察也还存在争议，更深入调查铂类药物对BRCA突变和三阴性乳腺癌疗效的临床试验正在进行中。
多聚(二磷酸腺苷核糖)聚合酶(PARP抑制剂是能够制参与DNA修复的一类药物，它可以使带有BRCA突变的细胞不能够进行有效DNA修复，因此能够利用该点促使突变细胞死亡，PARP抑制剂已经证明在携带BRCA突变的卵巢癌治疗中有效。研究PARP抑制剂对乳腺癌治疗效果的一些临床试验也正在进行中。
3.为这位患者推荐乳腺外科手术时，什么是应该考虑的?
外科手术计划应经多学科会诊充分讨论，最终的决定要看临床反应的等级，兼顾治疗的目标，同时需要尊重患者的选择。对于已知携带BRCA突变的患者还有下面一些额外的问题需要考虑。
(1)如果进行乳房保留手术，会存在患侧乳腺新发( new primary)肿瘤和复发肿瘤的风险。
(2)对侧乳腺新发肿瘤的风险。
(3)非乳腺部位未来新发肿瘤的风险。
与常规乳腺癌患者人群相比，BRCA突变的携带者具有更高的二次原发乳腺癌的风险。50岁前诊断为携带BRCA突变的女性患者中间对侧乳腺发病风险是24%，非携者为51%:其中，年轻未筛查的乳腺癌患者远处发病的风险总体上要高于对侧和患侧的
新发肿瘤风险。因此，对携带BRCA突变患者的管理来说，尽管预防原位复发和新发疾病非常重要，但重点却是原发疾病的管理，这些都是需要经过适当评估和讨论才能决定的。
本案例中，患者显示出在放射学上的完全缓解，如果患者是一个非BRCA突变患者，多学科讨论可能会建议进行乳房保留手术。但考虑到本患者复发和二次原发肿瘤的风险很高，因此，必须马上和患者进行讨论，清楚单侧或者双侧乳腺切除术的受益和风险，并且进行多个方案的比较，如保乳术后放疗，每年进行MRI和钼靶检查，并且存在以后患者仍要进行乳房切除手术的可能。潜在的BRCA突变患者对放疗并不禁忌，但可能会引起乳房重建选择的延迟。乳房切除和重建手术的意义也必须讨论。接受乳房植入的女性，可会以后再接受多次重建手术，同时自体移植是一种包含高风险并发症的手术。对于TNT患者，远处转移的风险在诊断的前3年是最高的。因此，对于复发风险高的患者来说，最好是过了这一时期后选择进行预防性的手术。
4.对于这位患者，预防性的双侧输卵管卵巢切除术(BSO)的作用是什么?
研究表明，BSO能够降低绝经前BRCA突变女性患卵巢癌和乳腺癌的风险及与其相关的死亡率。BRCA突变携带者的卵巢癌风险一般从40岁开始累积计算，预计在剩余生命中每的风险是10%-15%。卵巢癌一般发病较迟，但有比乳腺癌更高的死亡率。
预防性的BSO能够降低BRCA携带者超过96%的卵巢癌风险。BRCA突变携带者如果已有了后代，一般建议患者进行BSO，那些具有很强家族史的人可能也会希望尽早进行这个手术，这种决定必须在一个多学科会诊中和患者共同讨论后决定，这个会诊必须包括临床遗传学家、妇科肿瘤医师和肿瘤科医师。所有患者均须告知其手术后会导致绝经的结果。这个案例中将BSO手术推迟到40岁之后再进行是合适的，因为该患者会度过她的原发肿瘤存在复发风险的大部分时期，且在那一阶段里患者可以仅使用孕激素进行替代治疗(子官切除术成者原位的黄体酮治疗)。
5.BRCA1突变的发现，对于其他家族成员的提示是什么?
BRCA突变是以常染色体显性的方式进行遗传的，因此BRCA突变携带者的子女都有50%的携带风险。患者必须尽早和临床遗传学家讨论并与相关家庭成员共享信息。在这个家庭中，兄弟姐妹和姑姑的任何孩子都必须了解突变信息，讨论利用本地区的遗传学服务
来进行遗传检测的可能性。
结论与学习要点
➤对于BRCA突变患者的治疗是一个复杂的难题，必须具有完整的、大范围的MDT讨论。患者应参与所有决定且提供所有信息。
➤对于BRCA突变患者的治疗方案的研究进展迅速，如PARP抑制剂类的靶向治疗为这些患者提供了更多的治疗选择。
➤怎样对这类患者进行外科治疗应考虑多个因素，包括原发肿瘤的治疗、预防性手术对侧手术、复发风险和患者的选择等。
➤治疗必须以治愈为目标;须充分讨论治疗方式的选择(类型和时间).是进行放化疗还是进行减少风险的乳腺外科手术，都要同时考虑。
➤外科治疗计划可能很复杂，必须进行多学科讨论。
➤BSO必须在妇科肿瘤医师的参与下讨论，同时必须考虑到在合适的时间点进行。
➤铂类化疗药物在BRCA突变患者中的地位，需进行更深入的研究来确立。
➤对于患者来说，应尽早进行遗传咨询，来帮助其和家庭成员一起讨论患病风险和选择测试。
