张海松 刘薇 翻译， 马新华 校对
背景：创伤性颅脑损伤（TBI，traumatic brain injury）患者的最佳抗凝治疗（AT，anticoagulation therapy）是一项具有挑战性的任务，正确的抗凝治疗与临床预后密切相关。而（目前）TBI后AT数据有限，实际决策依赖于专家意见。此篇综述旨在对TBI后围手术期应用AT和抗血小板药物的不同治疗方案进行严格评估。
方法：对文献进行全面回顾，总结颅脑损伤患者AT的相关资料。
结果：损伤前已进行AT的TBI患者需要进行急诊神经外科治疗，他们同时存在较高的发生血栓栓塞并发症以及血肿扩大的风险。与华法林相比，新型口服抗凝剂降低了颅内出血的发生率。新型口服抗凝剂或肝素治疗颅内出血的发生率明显低于维生素K拮抗剂。
简介
长期口服药物进行抗凝和抗血小板治疗患者发生创伤性脑损伤(TBI)，这种临床情况对神经外科医生提出了重大挑战。在20岁及以上人群，约1%接受口服抗凝治疗(OAT，oral anticoagulation therapy)治疗各种心血管疾病，这一数字在70-90岁的老年患者中更高，几乎达到3%。最常见的临床问题是房颤(46%)，其次是心脏瓣膜病(15%)、深静脉血栓形成(DVT，deep vein thrombosis)(12%)和外周动脉栓塞(8%)。OAT患者创伤性颅内出血(ICH，intracranial hemorrhage)的发生率估计为15.9%；在轻度和轻微头部损伤组中，这一比例分别为21.9%和4.8%。根据加拿大人口学研究结果，这种创伤性颅内出血的发生风险在轻度TBI中特别高，约为先前报道比例(6%)的3倍。
接受抗凝治疗的患者发生头部钝性创伤的死亡风险是未进行OAT患者的2倍。特别是创伤前OAT和轻度创伤性脑出血的老年患者可能出现长期神经学预后恶化的风险增加。华法林化患者发生慢性硬膜下血肿(CSDH，chronic subdural hematoma)的风险至少是正常人的42.5倍。然而，有关OAT或抗血小板药物(AA，antiplatelet agents)后CSDH风险的报道存在差异，接受OAT治疗的患者占全部颅脑创伤（ICH）患者的10%~12%。
创伤前接受抗凝及抗血小板治疗的TBI患者由于存在凝血机制失效和出血诱因，导致创伤后颅内出血的风险很高，凝血功能异常是OAT和TBI本身的结果。具有损伤前OAT的患者也存在更高的临床和影像学恶化的风险，特别是由于迟发性的血肿增大。因此，有希望的初始临床状态可能会迅速恶化，因此，纠正任何凝血异常都属于一线的治疗决策。
一项关于神经外科医生关于恢复抗凝治疗决策的调查显示，47.7%的神经外科医生每周至少面临一次关于抗凝治疗开始时间的两难选择；43.5%的神经外科医生回答说1个月后会重新开始，8.0%的人表示不会重新开始；59.4%的受访者表示主要依靠自己的直觉或过去的经验。
目前关于与OAT相关的TBI管理建议是基于专家的意见。因此，在考虑新型口服抗凝剂(NOA，new oral anticoagulants)和AA的情况下，我们决定对TBI后围手术期的抗凝治疗进行最新的文献综述。
方法
使用Pubmed在线数据库系统进行搜索，同时选择性地手工搜索关键综述文献，包括英文文献、临床研究和综述文献。对个别书目进行了审查，以获得更多的相关参考文献。这些研究根据证据分类系统(表1)进行了排名，数据搜索的结果如表2所示。
各个部分的结论见表3。
TBI后血栓栓塞事件的预防
预防颅脑损伤后深静脉血栓（DVT）或肺栓塞最合适的方法是采用梯度加压或间歇气动加压长袜，联用低分子肝素或小剂量普通肝素。药物预防对预防颅脑损伤后深静脉血栓或肺栓塞尤为重要。未采取任何预防措施的TBI患者DVT和血栓栓塞的发生率分别为6%~20%和3.7%~6%。严重颅脑损伤(简明损伤量表评分≥3分)可使血栓栓塞事件的风险增加1.24倍。根据多个报告，常规药物预防可将深静脉血栓和血栓栓塞的发生率降低到1%左右。对颅脑外伤患者在伤后24小时进行稳定的计算机断层扫描(CT，computed tomography)后使用肝素治疗的前瞻性分析显示，出现脑出血进展的患者比例为0.78%，而在未进行药物预防的患者中，这一比例为2.8%。这一差异没有统计学意义，这项关于药物预防安全性的研究结果也不是决定性的。此外，颅脑损伤患者相关手术后早期应用肝素预防术后血肿形成，其风险在硬膜下血肿清除术后为2.5%，在去骨瓣减压术后为1.6%。硬膜外血肿或颅骨骨折后未观察到任何事件。Raychaudhuri等推荐对创伤后24小时头部CT稳定的TBI患者进行化学预防性抗凝治疗。这些研究人员建议每天两次皮下注射30毫克(0.5毫克/公斤)依诺肝素。根据美国心脏协会/美国卒中协会的指南，对于复查CT结果内未发现颅内出血扩大的制动患者，可考虑从颅内出血后14天开始重复应用小剂量低分子肝素(40毫克/天)或普通肝素(2500-5000IU/12小时)。
Scudday等分析了颅脑损伤后24~48小时开始皮下或静脉应用普通肝素或低分子肝素的药物预防措施。接受肝素治疗的患者血栓栓塞事件的发生率和损伤进展率明显较低(3% vs. 6%，与未接受药物预防的患者相比)。24小时后早期皮下应用小剂量肝素可降低血栓栓塞的风险，而不会增加再出血的风险。
然而，Douketis等在一项随机双盲安慰剂对照试验中报道了有趣的结果，该试验涉及的基本问题是在围术期华法林停药期间是否有必要应用低分子肝素桥接抗凝。虽然这项研究的目的只是调查接受择期手术的房颤患者，但其在该领域提供了一些新的见解。血栓栓塞事件的发生率在安慰剂组和低分子肝素组之间没有差异。未桥接组的大出血发生率(1.3%)低于桥接组(3.2%)。
TBI患者静脉血栓栓塞的最佳治疗应该是基于普通肝素和低分子肝素，然后患者过渡到减少剂量的口服抗凝药。对于再出血风险较高的患者，植入腔静脉滤器是一种选择。
抗凝治疗与抗血小板治疗（AA）
关于AA对TBI后预后的影响，一直存在相互矛盾的结果。AA的使用有所增加；根据一项研究，在1999-期间，AA的使用率从2.2%增加到10.3%；在55岁以上使用AA的患者中，创伤性ICH后患者的致残率和死亡率与应用华法林的患者相似。与未接受AA治疗的患者相比，使用AA治疗的患者具有更高的死亡率和更严重的临床病程。脑出血没有进展，但临床结果较差的主要原因是初始血肿体积较大，以及其他非脑出血相关的医疗条件造成的恶化。
在老年脑外伤患者(≥65岁)中，与伤前使用华法林相比，AA与住院死亡风险增加无关，华法林可使死亡率增加2倍以上。与未进行AA组相比，应用AA也与更长的住院时间相关。此外，服用氯吡格雷的TBI患者更有可能需要神经外科干预，这一组患者应该需要创伤后常规复查CT。影响TBI后临床病程的一个重要因素是血小板计数。Joseph等发现应用AA且血小板计数为95000/mL的患者需要神经外科干预的可能性要高出31.5倍。在接受AA治疗的创伤性脑出血的轻度TBI患者中，血小板输注并无益处，但在血小板输注组中观察到有神经功能恶化的趋势。在50岁以上的应用AA的脑出血患者中，输注血小板并不能降低死亡率。输血小板组病死率为17.5%，未输血小板组病死率为16.7%。
ivascu等报道在接受华法林抗凝的TBI患者中外伤性脑出血（ICH）后死亡率为48%，而非抗凝组患者的死亡率为10%。尽管抗凝逆转，40%的患者仍有脑出血进展，其死亡率为65%。在这些患者中，超过三分之二的人最初表现为轻微的脑外伤。在接受华法林治疗且CT结果异常但被归类为轻度TBI的患者中，快速抗凝逆转将降低脑出血的进展率。
在另一项对11078名TBI患者的研究中，5.2%的患者服用了华法林。创伤前应用华法林使脑出血的几率增加了40%，并使30天住院死亡的风险增加了一倍。华法林化的TBI患者创伤性脑出血的发生率估计在15%到27%之间。Brewer等人分析了105名华法林化的轻度TBI患者(格拉斯哥昏迷评分[GCS]=15)，其中25%的患者在CT上可见创伤性脑出血。Li、Rendell及Franko等三组研究者也报告了类似的CT阳性结果，也发现华法林患者的死亡率是对照组的6倍(23.9% vs. 4.9%)。轻度TBI患者的INR<2可能对脑出血没有保护作用。82例应用华法林的TBI患者中，22例INR<2的患者中有5例发生脑出血，而INR>3或INR 2-3者分别为2/21和4/29。在另一项研究中，CT扫描阴性者的平均INR为2.3，阳性扫描的平均INR为1.97。
血肿扩大及复发
在创伤性脑挫伤患者中，65%的患者在受伤后的最初24小时内经历了病变大小的进展。在一项对1325例老年TBI患者的分析中，出血进展率为23.6%，但随后的CT显示脑出血的进展与创伤前应用OAT无关。半数的OAT-ICH患者出现血肿扩大，但持续时间较长。一个可靠的血肿扩大预测指标是CT血管造影上的对比剂渗出(一种斑点征象)，与OAT、ICH基线体积、发病至CT血管造影的时间呈正相关。
在一项针对TBI患者的研究中，肝素治疗组出血进展的发生率估计为3%，而未用药物预防组的发生率为6%。
在初次头部CT扫描正常的TBI患者中，使用华法林的患者中有0.6%出现迟发性创伤性脑出血，而接受氯吡格雷的患者中则没有发现。然而，当服用氯吡格雷的患者与未服用氯吡格雷的患者进行比较时，抗血小板治疗组TBI后血肿进展的风险是对照组（未服用氯吡格雷）的5倍。Panczykowski等并未发现接受OAT治疗的患者再次手术或硬膜下血肿(SDH，subdural hematoma)再积聚的风险有显著增加。在另一项对141例接受OAT治疗的轻度TBI患者的研究中，41例(29%)存在创伤性脑出血，其中4例需要手术治疗。药物类型(华法林、阿司匹林或氯吡格雷)不是脑出血的预测因子。在Washington等的一项研究中，6.3%的轻度TBI患者(GCS评分15-13分)出现了影像学进展，其中63%应用OAT治疗。OAT组血肿进展的风险是对照组的2倍。在另一项对646例急性创伤性SDH患者进行保守治疗的研究中，42例(6.5%)因血肿扩大而需要后续手术。手术组和非手术组的比较显示，在OAT治疗的应用上没有任何显著差异。
抗凝及抗血小板治疗的恢复
TBI后恢复OAT治疗或抗血小板治疗的最佳时机仍存在争议。关于恢复OAT治疗的最佳时间还没有达成共识。最初24~72h后可考虑逐步恢复抗凝。然而，脑出血后24小时内不应开始抗凝治疗，因为超过70%的患者在此期间会出现一定程度的血肿扩张。欧洲卒中协会和美国心脏协会建议在脑出血发病后7-10天内对静脉血栓栓塞的高危患者恢复抗凝治疗(图1)。重新启动抗凝后再出血的风险很低；再出血通常发生在重新开始抗凝前，可能是由于对初始凝血功能缺陷的纠正不充分或无法持续纠正所致。Wijdicks等分析了39例（人工）机械心脏瓣膜合并急性SDH、大叶血肿、蛛网膜下腔出血、小脑血肿或基底节血肿停止抗凝治疗的患者。OAT治疗停止的时间从2天到3个月不等，在此期间未观察到血栓栓塞事件发生。根据这些研究人员的建议，发生脑出血1-2周后恢复抗凝治疗是合理的。然而，根据Kawamata等的建议，27名脑出血患者早期恢复抗凝治疗(3天内)在任何情况下都不会导致再出血。这些研究人员还建议对抗凝相关的cSDH或皮质下出血的患者进行积极的手术治疗，如OAT无关的脑出血。在血栓栓塞风险较高的患者(心脏瓣膜、房颤、心源性卒中、反复短暂性脑缺血发作或缺血性卒中)中，停止抗凝治疗1-2周发生栓塞事件的可能性相对较低。
Hawryluk等人发现，大多数复发性脑出血发生在首次出血后72小时内，大多数血栓栓塞事件发生在72小时之后。根据这项研究，较早(例如，出血后3-7天)恢复抗凝可能是合理的。对于中度或低血栓栓塞事件风险的患者，一个更合适的选择是在OAT相关ICH后10至30周内恢复治疗。停止OAT治疗长达3周并没有显著增加（人工）机械心脏瓣膜患者血栓栓塞事件的发生风险。然而，研究发现，复发性脑出血可以发生在恢复抗凝的几周后。Yeon等人对亚急性SDH或cSDH患者进行了评估，这些患者需要在钻孔引流术前应用华法林治疗。术后三天，重新进行华法林治疗，以达到1.7-2.5的INR目标范围。随访1周时CT检查未见出血事件，而1个月时有3例cSDH复发。在另一项研究中，在12名再出血的SDH患者中，只有4人恢复了华法林治疗(平均6.4周)。Kaplan-Meier分析显示SDH患者再出血的风险(16%)高于ICH患者(8.4%)。在一项meta分析中，Chari等人提供了令人惊讶的结论。他们发现，重新启动OAT的患者中，11.1%的患者经历了再出血，2.2%的患者经历了血栓栓塞事件。在未进行OAT的对照组中，无血栓栓塞事件发生，22.2%的患者发生再出血。对照组cSDH复发的风险是对照组的2倍。目前尚无随机对照试验数据来解决颅脑损伤(TBI)后抗凝治疗（AA）恢复的安全性问题。脑出血发作时使用抗血小板药物与90天后脑出血扩大或90天临床预后恶化无关。在择期手术前7-10天内避免使用AA是可以接受的，除非临床情况需要继续给药。对于存在（人工）机械心脏瓣膜的患者，停止抗凝时间最多2周或在脑出血几天后重新开始口服抗凝治疗这两种策略都被认为是安全的。
抗凝药（NOA）与抗血小板药（AA）
NOAs的引入给TBI后抗凝管理带来了新的挑战。这些新药是直接凝血酶抑制剂----达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和伊多沙班，它们都是凝血因子Xa的直接抑制剂。在Ruff等人的meta分析中显示，与华法林相比，NOA显著减少19%的卒中或全身栓塞事件，NOA还可显著降低脑出血的风险。然而，这些治疗增加了消化道出血的发生率。在RE-LY研究(长期抗凝治疗的随机评估)中，华法林组SDH的发生率为0.3%/年，服用150mg达比加群的患者SDH发生率为0.2%/年，服用110mg达比加群的患者SDH发生率为0.02%/年；在ROCKET-AF研究(利伐沙班每天1次，口服，直接抑制Xa因子，与应用维生素K拮抗剂预防中风和心房颤动栓塞试验比较)中，利伐沙班治疗后脑出血的发生率为0.8%/年。然而，服用利伐沙班的患者轻度TBI后血肿进展的风险很高。Beynon等报告了所有病例中的血肿扩大(n=6)。同样，与华法林相比，使用阿哌沙班(每天2次，每次5mg)治疗的脑出血事件(0.4%/年)要少得多；在AVERROES试验中，阿司匹林和阿哌沙班(0.4%/年)的颅内出血发生率没有区别(阿哌沙班与阿司匹林预防房颤患者卒中)。对于基于控制性皮质撞击的小鼠TBI模型，达比加群治疗组与华法林治疗组相比，出血形成明显减少。然而，在服用达比加群的TBI患者中，80%的患者观察到血肿进展，而服用华法林的患者中，只有20%的患者观察到血肿进展。
服用达比加群且因TBI急诊入院的患者比例不到1%。服用达比加群的TBI患者的治疗可能是具有挑战性的，因为达比加群的治疗效果是无法测量，且不推荐使用逆转剂。据报道，在创前接受达比加群治疗的患者中，可能因为凝血异常而导致脑挫伤的快速扩张。然而，Grandhi等报道了一种Ⅳ因子凝血酶原复合物浓缩物(PCC，prothrombin complexconcentrate)，以作为TBI患者服用Xa因子直接抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和伊多沙班)后颅内出血的解毒剂。Ⅳ因子PCC的凝血因子X含量明显高于新鲜冰冻血浆，且克服了凝血因子Xa的抑制作用。这些研究人员认为PCC在减少出血并发症和血肿扩大方面是安全有效的。
在静脉血栓栓塞症患者使用低分子肝素和维生素K拮抗剂序贯治疗的比较中，NOA与脑出血的风险显著降低72%相关。在OAT-ICH小鼠胶原酶注射模型中，大剂量的达比加群或利伐沙班可导致血肿的过度扩张，而另一项低剂量的达比加群的研究报告没有报告任何影响。
与氯吡格雷相比，二磷酸腺苷受体P2Y12的直接作用抑制剂普拉格雷/替卡格雷对脑出血的发生风险没有收益。普拉格雷可增加致命性出血的发生率，但ICH的发生率与氯吡格雷相似。与氯吡格雷相比，替加雷尔的致命性出血没有增加，但增加了脑出血的发生率(4.5%比3.8%)。
总结
对于TBI合并创伤前OAT患者的管理，目前尚无明确的策略。需要进一步的前瞻性随机试验来推荐需要OAT治疗的TBI患者围手术期的有效治疗方案。NOA的引入降低了创伤后OAT-ICH的发生率，与华法林相比是一种更安全的选择。TBI患者的OAT恢复是一个独立的问题，取决于血栓栓塞事件的风险。TBI后化学药物预防的首选是肝素，24小时后CT检查结果稳定即可安全使用。对于血栓栓塞症的高危患者，即使在TBI后3天内提前恢复OAT可能是合理的，但OAT恢复的最佳时间窗口是创伤后7-10天。
