免疫系统有一个调节网络，以避免外来因素对宿主造成的过度损害。适应性免疫系统的功能由一组阳性调控(免疫共刺激)和一组阴性调控(免疫抑制)控制。肿瘤微环境用于抑制肿瘤生长和产生的各种抗肿瘤免疫反应。同时抗肿瘤T细胞效应也会被肿瘤、免疫、内皮、或基质细胞中负调节因子的上调所抑制。这导致在肿瘤部位存在“已耗竭”T的细胞。溶瘤病毒（OVs），免疫检查点抑制剂（ICIs），CRA-T通过不同阳性调控机制纠正肿瘤的阴性调控，合理联合使用是否可以解决耐药问题？值得思考！
01
OVS和免疫检查点抑制剂（ICIS）联用
免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的目的是阻止这些调节剂的负面作用，以有效地重新激活耗尽的T细胞功能，已被证明是癌症免疫治疗的一大突破。这包括使用抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA 4)抗体和抗程序化死亡1(PD1)受体/配体(PDL1)抗体。
CTLA 4是限制次级淋巴器官幼稚T细胞快速、不受控制的增殖所必需的，它减少了外周组织中T细胞的活化，并在Treg细胞上表达。PD1是一种主要存在于T细胞上的协同抑制分子，它与PDL1结合表达于多种细胞，也与PDL2结合，而PDL2是在APC上特异表达的。PDL1已被证明在肿瘤细胞上过度表达，作为肿瘤逃逸机制，PD1与三种配位体的结合阻止了T细胞的活化，并最终导致其耗竭。通过阻断T细胞不活动或癌细胞耗竭的T细胞免疫信号，增加了这些抗体产生的免疫系统的活化。抗CTLA 4抗体主要在T细胞启动和激活的初期起作用，而PD1/PDL 1抗体主要作用于耗竭的T细胞。然而，PD1/PDL1信号对APC、活化T细胞、NK细胞和巨噬细胞的抗原递呈也有影响。
OV和免疫检查点抑制剂联用临床试验
由于OV对肿瘤免疫细胞浸润的有效免疫刺激作用，以及令人鼓舞的组合临床前研究，在处于Active状态的OV临床试验中，超过三分之一是OVs和免疫检查点抑制剂的联用。
最近一项关于T-VEC 与 pembrolizumab联合应用于晚期黑素瘤患者的瘤内给药的临床研究表明，OV 诱导的肿瘤破坏创造了一个促进 T细胞流入的促炎性肿瘤微环境，而局部免疫抑制信号可被 ICIs 阻断，以促进抗肿瘤T 细胞反应的激活和扩增.
此外，还观察到柯萨奇病毒与ipilimumab或pbrobrolizumab的联合也有类似的作用。这些研究为OV治疗改变肿瘤微环境，以促进T细胞浸润提供了临床证据，有可能使肿瘤对ICI治疗产生正面影响。因此，联合OVS和ICIS可以增强CD8T细胞的浸润和活化，从而改善以前对ICIS耐药的癌症患者的治疗反应。
试验设计 OV 与 ICI不同的给药时间 。在目前正在进行的众多临床试验中，大多数在第1天将OVS与抗PD(L)1或抗CTLA 4抗体一起注射。然而，一些试验也在探索一种交错的方法，在第8天(1周)到第43天(6周)之间的某个时间点开始使用ICI。例如，两项研究被设计测试用药时间，一项是病毒前2周，一项是病毒后4周(临床试验NCT 03773744)，并在第二项研究(NCT 03799744)中同时或在给病毒后2周开始用ICIS。
OVS是改变肿瘤微环境、吸引激活的新免疫细胞和重新激活现有免疫细胞的有效药物。据报道，溶瘤病毒联合 ICIs 可拓宽抗新生抗原反应性 T 细胞的库，但是，到目前为止，OVS还没有被证明能诱导新的新抗原的表达。即使OVS在与ICIS结合时表现出很大的希望，但是当治疗低突变负荷（TMB）癌症时，这可能还是不够的。TAA和肿瘤新抗原是诱导抗肿瘤反应的主要因素，即使“超级arm OV组合”不存在的情况下也具有免疫学作用（尽管它们可能导致广泛的溶瘤破坏），因此，OV领域针对这些“冰”肿瘤的一个主要挑战是证明它们能够促进新表位的形成。有针对性地引入肿瘤突变的TAA/新抗原或能够激活瞬时致突变机制的传递分子可能是研究高炎症反应肿瘤的新途径。
临床研究
02
OVS和CAR-T联用
过继性T细胞疗法(ACTs)包括向癌症患者注入肿瘤特异性细胞毒性T细胞，现在主要使用CAR-T.
20世纪80年代的早期研究表明黑色素瘤患者存在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。这些细胞可以在附加细胞因子IL-2的培养中扩增，当转移回病人体内时，可产生多个临床缓解反应，完全和持久的临床反应，只有在ACT之前的淋巴耗尽方案和高剂量的IL-2，导致高水平的毒性，以及获取难度大等，限制了使用。
在这一领域的一个重大突破是工程改造和重新定向自体或异体T细胞，特别是针对癌细胞。可以将两种抗肿瘤受体引入T细胞：TAA特异性T细胞受体(受人类白细胞抗原(HLA)限制)和嵌合抗原受体(CARS)，它们直接作用于肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性蛋白。CARs 由一个细胞外肿瘤靶向抗体片段结构域组成，与 T细胞受体/ 共刺激信号结构域融合。应用CAR T细胞治疗白血病和淋巴瘤的临床疗效显着，尤其是针对B细胞CD 19。但是CAR-T在实体肿瘤的使用受到了多重限制。
工程CAR T淋巴细胞必须克服实体肿瘤细胞强加的物理障碍。有效的CART细胞外渗、特异性肿瘤归巢、细胞毒性活性和在敌对肿瘤微环境中的持久性存活都是提高成功所必需的。克服这些障碍的一种很有吸引力的方法是联合应用OVS、杀伤肿瘤细胞和免疫刺激特性的联合治疗，从而增加CAR T细胞的杀伤和活性。一些临床前研究证明了这种方法的可行性。
最近，在胰腺癌的同基因小鼠模型中，抗间皮素CAR T细胞联合溶瘤腺病毒，溶瘤病毒同时表达肿瘤坏死因子(α)和白细胞介素2(IL-2)对肿瘤的根除有明显的促进作用。有效的治疗与肿瘤内CARS和宿主CD8和CD4 T细胞的累积增加有关，而且随着巨噬细胞M1极化和DC成熟的增加而改变肿瘤的微环境。进一步研究免疫活性小鼠模型，以确定抗病毒免疫对转移的CAR T细胞的抗肿瘤作用，及联合治疗的毒性。有趣的是，也有报道说，抗人表皮生长因子受体2(HER 2)CAR T细胞联合使用两个腺病毒载体(一个表达IL-12，另一个表达抗PDL1抗体)加强了对头和颈部肿瘤移植瘤的治疗。未来的研究将确定OVS、ACTS和ICIS的三联组合在癌症免疫治疗中是否会比双重组合更有效。
03
小结
在过去的十年里，免疫治疗作为抗癌药物的临床应用迅速增长，ICIS和CAR T细胞药物大批量获批，使这个领域获得广泛关注。
FDA批准T-VEC治疗晚期黑色素瘤是溶瘤病毒治疗领域的分水岭。不同OVS的直接肿瘤学特性如何产生不同水平和效力的肿瘤特异性免疫，尚有待观察。此外，即使病毒的传播受到产生抗病毒免疫反应的限制，最初的局部肿瘤细胞杀伤可以逆转免疫抑制性肿瘤的微环境，从而使TAA的表达和效应T细胞的募集更加有效。
合理的肿瘤免疫治疗方法包括使用OVS，通过溶瘤病毒炎症，联合ICI或ACT治疗，诱导更多免疫细胞到肿瘤微环境，并持续活化，产生持续抗肿瘤免疫反应。在ICIS或ACTS的临床前肿瘤模型中，OV组合具有增强或协同效应，近期联合OVS和ICIS的临床试验显示出对黑色素瘤的增强效应。
然而，这一领域需要更多的临床数据，以扩大患者的适应症范围。使用抗CTLA 4、OVS、抗PD(L)1和新出现的ICI抗体的相对时间是一个需要严格观察的领域。在OV治疗之前、同时或之后，系统地探索ICIS的效果将有助于今后临床试验的设计，以提高疗效和提高病人的反应率。
目前，已有多项临床前研究证实过继转移的抗肿瘤T细胞与肿瘤性OVS(表达细胞因子或TAA)的系统活化和增殖，其特定的肿瘤细胞杀伤和免疫刺激特性改变了肿瘤的微环境，增加了T细胞的转运、活性和存活。
抗肿瘤免疫OV现在被使用到癌症免疫治疗的各个方面，无论是作为独奏艺术家，还是与其他明星(如检查点抑制剂和ACTS)的组合。都值得继续关注！
主要参考文献
Luke Russell，BioDrugs， JulyKelly KR, . Leukemia. ;32(1):230–3.Saha D, Cancer Cell.;32(2):253–67 e5.Walsh SR, Bastin D, Chen L, Nguyen A, Storbeck CJ, LefebvreC, et al. T. J Clin Invest.;129(2):518–30.
往期回顾
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