医脉通：赵教授您好，非常感谢您接受医脉通平台的采访，请问就目前胆道癌的治疗而言，胆道癌在国内外的治疗现状如何？在国内还有哪些未被满足的治疗需求？
赵海涛教授：胆道肿瘤目前可分三种类型：肝内胆管肿瘤、肝门部胆管肿瘤、肝外胆管肿瘤，然而，这三种类型的治疗有所不同。对于肝内胆管肿瘤，手术切除率较高，而肝门部胆管肿瘤手术切除率很低。临床中我们也经常尝试性的为肝门部胆管肿瘤患者做根治性手术，其手术根治率约50%~70%，但这部分肿瘤在术中常出现切缘阳性。由于肝门部胆管癌是向二级、三级的胆管分支蔓延，手术时往往因手术技术的限制不能达到。术后此类患者复发的时间较快，且复发率也较高，据报道1年复发率在20%~50%。患者一旦出现复发，其化疗方案选择有限，如吉西他滨联合卡培他滨（GX）、吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）或者吉西他滨联合顺铂（GP）方案，且有效率相对较低。
另外，预防复发的手段相对局限。虽然TGR或者卡培他滨对肝门部胆管癌术后有一定的预防作用，但是静脉化疗的意义尚不明确。因此，对于胆管肿瘤的治疗仍是一个非常艰巨的过程，尤其是胆管肿瘤患者经过一线化疗后，发生了疾病进展。至今，在指南里尚无标准的二线治疗药物方案，如靶向药物、免疫治疗药物。可见，胆道肿瘤是我们临床中一个亟待解决的治疗难题。
医脉通：我们知道，此次ESMO年会中，以您为通讯作者展示了仑伐替尼+PD-1免疫检测点抑制剂治疗晚期胆道癌的最新研究进展，请问在该研究中，仑伐替尼对于难治性BTC的疗效和安全性如何？
赵海涛教授：我们研究组历时四年完成了此项研究，这是一项在晚期经过多线治疗后，仍在进展的胆系肿瘤患者中的多中心、回顾性、真实世界研究。旨在评估仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期BTC的疗效和耐受性。
在疗效方面，患者ORR可达30.8%，DCR高达88.5%，mPFS为5个月，mOS为11个月，详情见下表所示：
目前为止，该数据分析结果在胆系肿瘤中，尤其是在进展性，经多线治疗无效的胆系肿瘤治疗数据里面，疗效较佳的一组数据。我们希望后续有更多的大样本研究，进一步明确它的疗效。
在安全性方面，常见不良反应为疲劳，高血压，甲状腺功能减退，食欲变差以及转氨酶升高等，经对症处理，患者可耐受。如下表所示
医脉通：另外，根据PD-L1和肿瘤基因突变负荷（TMB，tumor mutational burden）的不同，请赵教授为大家介绍一下患者的获益有何区别？
赵海涛教授：该研究发现的亮点是PD-1表达>5%（PD-L1阳性）的患者，其总生存期（OS）、无疾病生存期（PFS）均可获益。与PD-1表达<5%（PD-L1阴性）的患者比，PDL1阳性患者的mPFS（8.0 vs 4.5个月，p=0.001）、mOS（20.5 vs 11.0个月，p=0.005）存在显著性差异，可延长患者生存期。如下所示
在TMB方面，如果TMB正处在12 Mut/ Mb，即TMB高的患者，其OS和PFS也存在生存优势（如下所示）。在研究中，我们还发现与BTC预后相关的临床指标，如淋巴结和肺部转移是PFS的影响因素，这类患者的生存时间明显低于未转移患者。可见未来的临床研究需要考虑转移性BTC患者的治疗合理性，进一步进行循证医学验证。
医脉通：该研究结果对目前胆道癌的临床治疗有何影响？另外在胆道癌疾病的biomarker分析方面，如TMB，PD-L1的表达情况，筛选联合免疫治疗的优势人群是否为未来的探索方向以及仑伐替尼的治疗前景如何？
赵海涛教授：我们知道，PD-1抑制剂联合靶向药物，已在众多实体瘤中节节胜利。在本研究中也初步证实，PD-1抑制剂联合仑伐替尼在胆系进展性肿瘤，经多线治疗无效的患者中取得了良好的疗效。个人认为该联合治疗方案是难治性BTC患者极具前景的治疗策略，有必要在大样本的前瞻性临床研究中进一步研究此种治疗方案。
和其他恶性肿瘤一样，BTCs的治疗也应进行精准治疗的探索。在肿瘤标志物的筛选上，我们目前认为PD-L1，TMB可以指导胆系肿瘤在治疗上与免疫疗法联合的策略。鉴于PD-L1与TMB高的患者比例较少，所以我们建议探索更多的biomarker以便更加精准地治疗。同时联合免疫治疗，在胆系肿瘤患者的实际应用中，进一步扩大仑伐替尼的适用人群。
仑伐替尼联合免疫治疗目前有望作为胆道癌二线治疗方案进行临床应用；此外，该联合疗法也有希望成为新的胆道癌一线治疗方案，但后续需要开展RCT临床研究进行验证。
专家简介
赵海涛教授
➤北京协和医院肝脏主任医师、博士生导师
➤国家万人计划专家（领军人才）
➤国家青年科技创新领军人才
➤教育部新世纪优秀人才
➤919肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人
➤北京大学校友会理事
➤欧美同学会医师协会副秘书长
➤欧美同学会医师协会青委会主委
➤欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委
➤HBSN(SCI收录3.45）杂志副主编，WJG(IF:3.3)杂志主委
➤以通讯作者发表SCI论文超过70篇，总影响因子超过400分
