题记
自阿司匹林的抗栓作用被发现,并有大量循证医学证据证实其在心血管疾病一级预防中的作用后,阿司匹林曾备受国外指南推荐[1,2]。过去10多年中,我国专家也曾在多个相关指南或专家共识中提出应用阿司匹林进行一级预防的建议,对我国的心血管病一级预防工作起到了有益的推动作用。然而,随着近年来临床证据的不断涌现,阿司匹林的一级预防作用被重新审视,过去的推荐内容已经不再完全适用于当下,临床医师和普通民众对如何使用阿司匹林的问题普遍感到困惑。为此,我国各领域近50位专家组成写作组,仔细复习了全部循证医学证据,对阿司匹林一级预防面临问题进行深入思考,撰写并发布了《版阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识》(以下简称“版共识”)[3],旨在指导各级医师在心血管疾病的一级预防工作中合理应用阿司匹林。
阿司匹林循证医学证据回顾及启示
20世纪中期,阿司匹林的抗血小板作用被发现后,其用于心血管病一级和二级预防的证据不断涌现,多项一级预防研究证实阿司匹林可有效降低无心血管病人群的心血管风险,因此得到2002美国心脏协会(American Heart Association,AHA)心血管疾病和卒中一级预防指南[1]、欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)心血管病临床预防指南[2]等早期指南的广泛推荐。自此,阿司匹林成为唯一通过抗血小板作用而预防心血管病的一级预防措施。
随着降压、戒烟和他汀使用等其他一级预防措施日益完善,阿司匹林获益变得不明显, POPADAD等四项近期研究[4-7]显示阿司匹林未显著降低主要终点事件,同时阿司匹林带来的出血风险受到关注,因此,ESC心血管病预防指南提出:由于抗血小板增加出血风险,不推荐用于无心血管病人群(III,B)[8]。美国预防服务工作组(US Preventive Services Task Force,USPSTF)对11项阿司匹林一级预防研究进行荟萃分析,发现ASCVD风险≥10%的50~69岁成人中,使用阿司匹林有中等程度获益、且获益程度超过出血风险[9],因此推荐ASCVD风险≥10%、出血风险不增加、预期寿命至少、且本人愿意服用阿司匹林至少的50~69岁成人使用阿司匹林进行心血管病和结直肠癌的一级预防(B)[10]。
最新三项研究(ARRIVE[11]、ASCEND[12]、ASPREE[13])发表,结果显示阿司匹林一级预防轻度获益或未获益,同时增加出血风险,给临床医生带来困惑。随后,两篇荟萃分析给出了答案。发表于《JAMA》的荟萃分析[14]纳入13项研究、共计164225例患者,基线心血管病风险平均9.2%,平均随访5.0年。结果显示,阿司匹林增加出血的风险抵消了其减少缺血事件的获益,进一步分析发现,心血管病风险高危(≥10%)人群联合终点绝对风险降低(0.51% vs 0.34%),且预防事件需治疗人数(number need to treat,NNT)(196 vs 297)优于低危(<10%)人群,因此,不排除某些选择后的高危人群有可能获益。发表于《JACC》的荟萃分析[15]纳入15项研究、共计165502例患者,平均随访6.44年。结果显示,阿司匹林获益与出血风险并存,进一步分析发现,在随访时间≥5年的人群中,阿司匹林显著降低全因死亡率5%(P=0.032),在预期ASCVD 风险≥7.5%的人群中,心血管病死亡率降低8%(P=0.06)。以上结果提示,阿司匹林一级预防仍然获益,但在其他预防措施完善的当代净获益较前降低,因此需要准确地筛查出使用阿司匹林获益大于风险的一级预防对象,以改善其获益-风险比。而在某些心血管病风险上升而其他预防措施尚不充分的国家和地区,阿司匹林具有更重要的作用[16,17]。
《阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识》更新的思考
1
借鉴国外经验,基于我国国情,阿司匹林仍然适用
经过复习阿司匹林一级预防证据发现,阿司匹林早期获益更为显著。在心血管病预防意识初步觉醒的年代,欧美国家正致力于通过行为改善、药物研发和手术改进而不断降低心血管死亡风险,其中阿司匹林做出了不可忽视的贡献[18]。美国预防优先委员会从临床效益和价格优势进行比较,显示阿司匹林为得分最高(10分)的三项预防措施之一[19]。在人群整体心血管风险逐渐降低而预防措施逐渐完善的“他汀时代”,尽管阿司匹林的一级预防效益有所下降,但阿司匹林仍是最佳预防措施之一(美国预防优先委员会评分8分)[20]。并且,美国再次启动的“百万心脏工程”中仍然强调适当使用阿司匹林[21]。
不同于美国心血管风险的不断下降,近50年来,我国除吸烟率略有下降外,高血压、糖尿病、血脂异常等心血管危险因素患病率均快速增加,持续加重我国心血管病负担[22]。同时,我国高血压(20.3% vs 54.7%)、血脂异常(4.6% vs 35.7%)等危险因素控制率低于美国,吸烟率高于美国(30% vs 19.4%)[23]。我国心血管病高危人群一级预防措施使用不足,他汀和阿司匹林使用率仅为0.6%和2.4%[24],远远低于美国的50.3%[25]和23.4%[26]。由于对危险因素的控制不佳,特别是抗血小板药物及他汀类药物的基础治疗不足,同等危险因素条件下,中国人群的心血管风险最高,心血管高危人群占比(超过30%)较其他国家更大[27]。我国人群的心血管事件发生率正处在上升阶段,心血管危险因素快速增加且控制不佳,与50年前美国的情况颇为相似,因此美国的做法与经验值得借鉴,阿司匹林仍是我国人群心血管病一级预防的重要措施之一。
2
准确筛查适宜人群是阿司匹林一级预防获益的关键
近期证据显示阿司匹林获益较小源于其他预防措施完善、纳入人群实际风险低。如果仔细评估,依然可以找出获益-风险比相对合理的个体。ARRIVE 和ASPREE 研究纳入的人群,其基线心血管风险均<10%,研究结果均为阴性。ASCEND 研究的人群心血管风险刚刚超过10%,虽然取得阳性结果,但获益-风险比尚不够合理。因此,阿司匹林一级预防最低要求是预期内主要心血管事件发生率≥10%[28]。而需要筛查出高危人群,就需要准确有效的评估工具。国外常用风险评估工具往往高估我国人群心血管风险[29,30],基于我国本土研究开发的模型,如血脂指南推荐的动脉粥样硬化性心血管病发病危险评估流程[31]、中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测(China-PAR)模型等[32],能够准确预测国人心血管风险。
另外,虽然心血管风险评估工具不断改进,但风险不是静止或一成不变的,这对目前的风险评估提出挑战。因此,需要加强重视动态风险评估,以及时评价风险变化而采取恰当的个体干预措施[33]。
3
阿司匹林一级预防面临的其他问题及措施
阿司匹林获益同时带来的出血风险(主要为消化道出血)越来越受关注,但可通过采取预防措施有效避免或减少,如提前治愈胃肠道病变、根除幽门螺旋杆菌、联合使用胃黏膜保护剂等[34]。一项荟萃分析显示,质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)可显著降低消化道出血风险79%(95%CI 0.12-0.36)[35]。最新ASCEND等研究的PPI使用率仅约25%,若常规使用PPI,出血发生率可能会进一步下降。
另外,临床使用阿司匹林时,患者意愿也需纳入考虑。一项研究将201例抗栓治疗患者按照其意愿与首选治疗方案是否一致分为符合治疗意愿组和不符合治疗意愿组,结果发现,1年后符合服药意愿的患者药物依从性较不符合服药意愿的患者上升更多(15% vs 6%),提示患者服药意愿与治疗方案一致更有利于患者依从性[36]。因此,临床处方阿司匹林前应与患者充分沟通利弊,使治疗方案与患者意愿最大程度地达成一致,以提高服药依从性,从而进一步改善一级预防的获益-风险比,还有助于减少日后医患之间产生矛盾的可能性[28]。
版共识与国外最新指南推荐不谋而合
经过对阿司匹林一级预防证据的全面回顾,以及对现存挑战和我国国情的深思熟虑,版共识对阿司匹林用于心血管疾病一级预防处方前的相关问题、更加精准的适用人群和不适用人群给予了明确和实用的推荐(表1)。版共识更新前后,欧美指南也基于最新证据进行更新,推荐阿司匹林用于高危人群的心血管病一级预防,其中欧洲指南推荐高危人群证据由C升级到A;并且同样关注消化道出血,其中欧洲指南推荐联合使用PPI(表1)。
表1 国内外指南或共识对阿司匹林用于心血管病一级预防的推荐
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小结
阿司匹林用于抗栓已有40余年历史,用于一级预防也已长达30年,期间阿司匹林一级预防地位历经变化,甚至曾出现分歧。最新国内外指南或共识的推荐不谋而合,可以肯定的是,阿司匹林在心血管疾病一级预防中仍有重要价值,而用于高危人群及关注消化道保护是大势所趋。版共识顺应时代,符合国情,有助于我国临床一线医生精准地使用阿司匹林,将对我国心血管疾病的一级预防提供重要的指导意义。
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