陈功教授：mCRC精准医学时代 我已经嗅到了“她（HER）”的味道 | ESMO

陈功教授解读ESMO年会结直肠癌壁报讨论专场。

9月29日，ESMO年会的第三天，本届年会结直肠癌领域的第二重要的内容——壁报讨论结束。组委会从近1200篇投稿摘要中筛选了10篇最重要的进行了讨论点评，一共分三部分，大部分摘要都体现了精准医学在临床实践中的应用，给人印象最深的当属第一部分的三个有关HER2扩增的研究，让人隐约能预见转移性结直肠癌（mCRC）治疗的下一个精准医学时代可能将会是“HER时代”，不管怎样，本次ESMO年会，我已经开始嗅到“她”的味道。接下来，让我们先来看看HER2相关的3个研究：

01LBA35 – HERACLES-B研究：帕妥珠单抗联合T-DM1治疗HER2阳性mCRC的II期研究a)研究背景及信息

众所周知，HER2是和EGFR相同的激酶受体信号传导通路家族成员，在乳腺癌中被成功用在晚期和辅助治疗中的靶点。随后，抗HER2的治疗也被成功应用于晚期胃癌。HER2在结直肠癌中的表达是很罕见的（总体大约3%左右），但在RAS/BRAF野生型肿瘤中的过表达率要更高（据报道为5%~14%）。没有证据表明HER2过表达具有预后价值。然而，初步的研究结果提示HER2过表达可能是EGFR靶向药物耐药的疗效预测标志物。

来自意大利的HERACLES-B研究可谓是HERACLES研究的升级版，后者入组RAS野生型、HER2扩增阳性的mCRC患者，末线治疗中联合使用曲妥珠单抗和拉帕替尼，取得了30%的客观缓解率（ORR）和70%的疾病控制率（DCR），在精准医学时代将mCRC的治疗又向前推进了一步。NCCN指南也首次推荐在HER2扩增阳性的mCRC末线治疗中增加“曲妥珠单抗+拉帕替尼”的治疗方案。

升级版的HERACLES-B研究有哪些改变呢？

首先，目标人群与HERACLES基本没有改变，依然是RAS野生型、既往所有标准治疗失败（含EGFR单抗）的mCRC患者，唯一不同是B研究增加了BRAF野生的条件。

其次，HER2扩增的确认也基本差不多，IHC+++，如果是IHC++则需要FISH或SISH确认。更新的是B研究中使用了NGS来同时确认HER2扩增以及RAS状态。

第三，也是最重要的，当然是治疗方案的升级，B研究使用的是帕妥珠单抗+T-DM1，更加强烈、先进的抗HER2靶向治疗。

T-DM1（即ado-trastuzumab-emtansine），是曲妥珠单抗（T）与化疗药物DM1（伊马替尼）共轭的药物，可以说是靶向与化疗的合体。其作用机制是T先与癌细胞表面的HER2受体结合后，进入细胞内。随后在癌细胞内分解并释放化疗药DM1，进而在癌细胞内发挥杀伤作用。T-DM1的作用机理体现了其精准攻击癌细胞的特点，其中曲妥珠单抗充当制导装置，将具有细胞毒性的DM1传递到HER2阳性的癌细胞上。T-DM1已经用于HER2阳性乳腺癌的治疗。

帕妥珠单抗是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。其作用机制与曲妥珠单抗不同，互为补充，通过抑制同源二聚体、异源二聚体形成，进而从源头阻断HER2下游信号传导。目前在乳腺癌批准与曲妥珠单抗联合使用，产生更高效的抗HER2效应。

b)人群基本信息与疗效

研究入组了30例难治性mCRC患者，83%的患者接受了EGFR单抗治疗，但没有ORR；70%接受了抗VEGF的治疗。经过全新抗HER2治疗后，最终全组患者的ORR为10%，但没有达到设计的主要终点（ORR 30%），4个月的DCR为80%。

全组无进展生存（PFS）为4.9个月，进一步的分析发现HER2 IHC高评分（3 vs 2）与更好的疗效有关，PFS 5.7个月对比1.9个月（HR=0.23，P=0.0002）。

c)研究解读

讨论嘉宾认为尽管研究并未达到主要研究终点，为阴性研究，但这种新型的抗HER2治疗展现了强大的治疗前景，其带来的PFS获益与之前的HERACLES研究（4.2个月）和MyPathway研究（5.3个月）类似，而且安全性很好。02526PD – TRIUMPH研究:曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗肿瘤组织或ctDNA中HER2扩增mCRC的II期试验：GOZILA子研究a)研究背景及信息

TRIUMPH研究的人群基本相同，但只入组HER2 IHC+++患者，或NGS检测HER2扩增人群，其他特征类似。治疗上与MyPathway一样，采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗。主要终点ORR。

b)疗效结果

一共入组19例患者，其中18例可疗效评价；在组织HER2阳性的17例中6例获得ORR，ctDNA检测HER2扩增阳性的15例中，5例获得ORR。总体PFS为4.0月。

c)研究解读

研究达到了主要终点，再次证实曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的HER2双抗治疗的抗瘤活性。结合IHC+++和ctDNA可能更好的筛选优势人群。03527PD – MOUNTAINEER研究初步结果：曲妥珠单抗联合tucatinib（突卡替尼，即ONT-380，一种HER2高选择性口服小分子激酶抑制剂）治疗HER2扩增mCRC的试验a)研究背景及信息

人群的入组标准和HER2判断标准均与前两个研究类似。治疗上采用曲妥珠单抗联合突卡替尼，后者是Cascadian Therapeutics公司研发的口服型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对HER2的抑制具有高度选择性，不会对EGFR产生作用，也就避免了EGFR抑制剂的常见毒性。

b)疗效结果

入组26例患者，23例为可评价人群，12例取得ORR（46.2%，ITT人群），中位PFS 8.1月，中位总生存（OS）18.7月。

c)安全性结果

最常见的毒性是肝损害（AST/ALT升高），但主要是容易处理的I/II度。

d)研究解读

该研究的ORR是mCRC抗HER2治疗所有研究中目前所见最高的，虽然不同试验间的比较需要很谨慎，但这么令人鼓舞的结果，提示该种新型抗HER2治疗模式具有强大的潜力。

临床启示

本次ESMO大会上集中展示的这几个mCRC末线治疗中针对HER2扩增的患者给予不同模式的抗HER2治疗，均取得了令人鼓舞的疗效，为陷入绝境中的晚期患者带来了新的希望，是精准医学推动临床实践、“异病同治”理念的典范，也改变了指南， V2版NCCN指南最早做出反应，标准治疗失败的mCRC患者如果HER2扩增阳性推荐抗HER2治疗，曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗。而这些信息也改变了我们的临床实践。

例如下面患者是我们医院治疗的一个实际病例：乙状结肠癌伴多发肝转移、盆腔种植、腹膜后淋巴结转移，RAS/BRAF野生，HER2扩增，ctDNA检测基线HER2拷贝数为4.7%，初始治疗为FOLFOX+西妥昔单抗，进展后更换为抗HER2治疗，单纯从肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、CA199的变化即可看出，HER2拷贝数与疗效的关系。随着HER2拷贝数增加，EGFR单抗的逐渐耐药，而更换为抗HER2治疗后，患者明显获益。

的NCCN指南首次明确推荐应将EGFR单抗在一线治疗中的使用不仅限于RAS野生型左半mCRC，还增加了BRAF野生型的限制，即RAS/BRAF双野生左半，相信很快也会加入HER2扩增拷贝数的限制条件了，那些伴有HER2扩增的患者，也不太可能从单纯抗EGFR治疗中获益，但具体的HER2拷贝数截断值是多少、联合抗EGFR和抗HER2会否增加疗效，仍然是未知数。

不管怎样，基于NGS检测特殊可作用靶点突变的精准医学实践，已经在mCRC治疗领域开始开花结果，针对高度微卫星不稳定性（MSI-H）人群的检查点抑制剂免疫治疗、针对BRAF突变的VIC、BEACON模式已经开启，接下来，该是抗HER2的治疗时代了。

mCRC精准医学时代，我已经嗅到了“她（HER）”的味道，你说呢？专家简介

陈功教授

陈功，主任医师、硕士生导师，中山大学肿瘤医院结直肠科副主任。现任CSCO青年专家委员会主任委员，中国抗癌协会大肠癌专业青年委员会副主任委员，全国胃肠道间质瘤专家组组成员，美国临床肿瘤学学会会员，欧洲肿瘤学学会会员，广东省胃肠外科学会委员，《中外胃肠外科杂志》编委，《癌症》杂志特约审稿专家，《肿瘤研究与临床》杂志特约审稿专家，欧洲《Annals of Oncology》杂志中文版编委，美国《The Oncologist》杂志中文版编委。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：陈功教授 中山大学肿瘤医院