督率湘军剿灭了太平天国的曾国藩，卸下了钦差大臣和督办四省军务大臣的职衔，专任两江总督一职，坐镇南京主持江苏、安徽和江西三省的政务。除此之外，曾国藩还兼任了协办大学士的虚衔，再加上他受封一等侯爵，这就使他成为封疆大吏的首领。
本来，清朝的第一督抚是直隶总督，但是以曾国藩的功业、威名和地位，加之两江地区财政资源的雄厚，所以他这个两江总督的分量是盖过了直隶总督刘长佑的。打了那么多年的仗，如今暂时安定下来了，曾国藩便把治理农桑、发展文教和兴办洋务的工作，作为重要的事项提上了日程。在这些工作中曾国藩最为重视的就是文教事业，这也是他一生奋斗的主旨所在。在曾国藩看来，之所以有那么多的民众追随叛匪，不仅是因为社会黑暗和生活困顿，而主要是由于人心涣散，而拯救人心的途径主要是弘扬传统文化和发展科举制。
１８６５年初，曾国藩在处理日常政务之余，精选并辑录了汉唐以来历代名臣的经典奏疏，共计有十七篇，编为《鸣原堂论文》。曾国藩的这部作品，与他的其他著述一样，都广为流传成了儒家文化的重要组成部分。除此之外，曾国藩还主持整理了清初大思想家王夫之的作品，就是《王船山遣书》全集，然后交由南京的金陵书局出版发行。曾国藩一生撰写和整理的作品十分丰富，这两套文献只是其中的一小部分，他毕生最大的愿望就是把儒学经义发扬光大。为了发展科举文教事业，曾国藩在整理和出版图书的同时，还修复了多家被太平天国烧毁的书院，借以大力弘扬传统文化和发展正统教育。在革命年代的人们看来，书院里的经史文化大多是封建性的糟粕；但就当时的主流价值观来说，修复书院是非常重要的正义事业。
除了修复书院之外，曾国藩还收养了八百多名在战争中失去双亲的孩子，把他们送到各个书院和学堂中去。为了鼓励他们好好读书，曾国藩还从自己的养廉银中拿出钱来，对成绩优异者提供奖励。曾国藩平生以做官发财为耻，他非但不贪污受贿一分公款，而且曾经立下决心，绝不把做官所得的俸禄传之子孙。曾国藩不但说到了而且做到了在他死后他的两个儿子都生活得十分清苦，尤其是他的小儿子曾继鸿穷得连治病抓药的钱都凑不到。与曾国藩的清廉形成鲜明对比的，是其弟曾国荃的贪婪，他虽然是一名非常能干的文武全才，可就是改不掉贪财的毛病，连曾国藩也对他无可奈何。曾国藩以清廉自守闻名于世，可是以曾国荃为首的曾氏一门却成了湖南湘乡的首富，这不能不算是一个绝妙的讽刺。
１８６５年５月底清廷下旨让曾国藩以钦差大臣的身份，督办直隶、山东和河南三省军务，全权负责剿捻事宜，同时让李鸿章代理两江总督。俗话说英雄不可自剪羽翼，此时曾国藩尝到了裁撤湘军的恶果，他所能调动的湘军只有鲍超和刘松山这两路人马了，而要想剿灭风头正盛的捻军，必须动用张树声、刘铭传和潘鼎新所部淮军势力以及陈国瑞所部僧格林沁残余势力。可是，不管是湘军或者淮军还是蒙古旗兵，士兵都听将领的，而将领只认一个统帅，所以曾国藩纵有经天纬地之才，他也难以指挥淮军和旗兵。曾国藩明知自己指挥以淮军为主的军队剿灭捻军是很难办的，但是为了效忠清廷，他还是义无反顾地接下了这份差使。与之前剿灭太平天国一样曾国藩制订了一套剿灭捻军的方略，即十六字方针：“重镇设防，划河圈围，清野查圩，马队追踪”。曾国藩的这套方略是正确的，后来李鸿章也是按照这套方略剿灭捻军的，但是由于曾国藩不能有效调动淮军，所以他的剿捻工作没能成功。
１８６５年秋，曾国藩抱着明知其不可而为之的态度，从南京向北进发，经过扬州抵达徐州，正式踏上了剿捻的征程。捻军基本与太平军同期起义，他们主要活动在北方各省，由于实力弱于太平军，所以成了对方的附庸。在僧格林沁被杀后，捻军还剩下张宗禹、任柱和赖文光等几支武装，当时捻军的总兵力有十余万人，而且大多是骑兵；曾国藩所能调动的总兵力只有八万人，在军事力量对比上是不占优势的，只在装备和后勤上略占上风。为了扩大官兵的规模，曾国藩曾经在江苏一带张榜招员，结果收效甚微，并未达到预期目的。于是，曾国藩只能运用现有的兵力，对捻军进行围追堵截。曾国藩准备运用的主力，当然是鲍超的霆军，可是此时霆军在湖北金口发生了哗变，部分土兵脱离队伍并南下加人了反叛势力，鲍超也只好率领余部南下，协助左宗棠去对付太平军余孽汪海洋部。鲍超不能前来参战，曾国潜只好把准军刘铭传倚为柱石；可是刘铭传根本不买曾国藩的账，他称病不来报到，而曾国藩也指挥不动他的军队。在万般无奈之下，曾国藩只好求助于淮军统帅李鸿章，经过李鸿章出面调解，刘铭传才同意出山，但他仍然不把曾国藩放在眼里。
刘铭传的狂傲是有资本的，１８６６年，即清同治五年初，他率领淮军挺湖北，击败了流窜到此地的捻军，收复了武汉北郊的黄陂县。刘铭传虽然取得了军事胜利，但是并未对捻军的有生力量形成太大杀伤，捻军各部分别在张宗禹、任柱和赖文光的率领下，凭借其骑兵的机动性，纵横在河南、安徽和山东地区，不断滋扰当地官府、驻军和百姓。曾国藩虽然划定了防区和防线，也下大力气进行了统筹督促，但是仍然不能有效遏制捻军的游击作战，以致使他屡次受到清廷的责难。曾国藩除了要督师剿捻之外，还要处理军队各系统之间的关系，尤其是刘铭传和陈国瑞交恶令他颇费周折。刘铭传是个很能干的准军大将，但他只听李鸿章一个人的话；而陈国瑞也是一员悍将，但他只服从僧格林沁一个人的指挥，现在僧格林沁战死了，他就谁也不服了。曾国藩要想剿灭捻军，必须依靠这两支主力部队，但是他们之间不但各自为政而且相互开火，令曾国藩夹在中间左右为难。
在曾国藩督师河南周家口一带的时候，他发现商水县地图上有一些叫作曾庄和曾楼的地名，便派人邀请当地的长者来大营会面。曾国藩的目的，是与这些本地曾氏认宗，以便取得他们的支持；而这些乡野村夫的打算是，依附曾国藩这个位高权重的大佬，为本地曾氏修建祠堂，借以提升本家族的地位和声望。经过会面之后，曾国藩发现这些人太过势利，便不再对他们怀有好感，也就没有帮助他们修建祠堂，只是礼貌性地赠送给他们一些财物就算交代过去了。曾国藩剿捻不利，捻军依然活跃在北方各省区，清廷便失去了耐心，慈禧太后遂任命李鸿章接替曾国藩的钦差大臣的职务，而让曾国藩继续任两江总督的本职。曾国藩感觉很失败，便上表请求免去自己的职务，慈禧还需要曾国藩来帮她处理两江地区的重要政务，所以她便驳回了曾国藩的请求。
李鸿章利用以淮军为主体的军事力量，并运用曾国藩的整体方略，经过两年的围堵和追剿，最后在左宗棠的配合下才剿灭了捻军。
