《Neurosurgery》杂志8月2日在线发表美国Columbia University Irving Medical Center的Vulpe H , Save AV, Xu Y, 等撰写的《无框架立体定向放射外科ICON型伽玛刀治疗100例患者的早期经验。Frameless Stereotactic Radiosurgeryon the Gamma Knife Icon: Early Experience From 100 Patients.》（doi: 10.1093/neuros/nyz227）。
(Elekta AB生产的)ICON型伽玛刀(GK)使用锥形束计算断层扫描(CBCT)机和红外摄像系统，以支持实施无框架立体定向放射外科(SRS)。但接受无框架伽玛刀放射外科(GKRS)治疗的病人的数据有限。
作者描述在其医院使用无框架伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的早期经验、流程、技术细节和短期结果。
作者回顾了病人选择，并详细描述了工作流程，包括图像采集，治疗计划，基于面具的固定，立体定向CBCT定位、配准、治疗和分割治疗时的监测。因为随访时间短，作者提供粗率的局部控制。
作者报告100例患者的资料。中位年龄67岁。56例患者为彻底性治疗（definitely），21例wei 术后治疗，23例为术后复发的补救性治疗（salvage treatment）。42例为脑转移瘤，26例为脑膜瘤，16例为前庭神经鞘瘤，9例为高级别胶质瘤，7例其他组织学类型疾病。转移瘤的中位剂量为1次分割20Gy(范围:14-21Gy)，3次分割24Gy(范围:19.5-27Gy)，5次分割25Gy(范围:25 - 30 Gy)。13例患者在同一区域的重复立体定向放射外科（SRS）。中位治疗时间为17.7分钟(范围:5.8-61.7分钟)。我们发现工作流程改进，会使更多的病人因为有能力接受分割治疗而有资格接受伽玛刀放射外科治疗。
作者报告一个大型的连续的接受无框架伽玛刀放射外科(GKRS)治疗的患者队列。作者期待更长期的随访研究，为临床提供有价值的数据结果，并进一步了解脑部大分割的放射生物学。
钴-60立体定向放射外科治疗，最早由瑞典神经外科医生Lars Leskel在1960年代发明。这项技术能让聚焦放射治疗的以精致的精确性传递实施治疗良性及恶性的脑部病变。几十年来，唯一可用的固定装置是靠在治疗期间用固定钉将刚性的立体定向框架固定到病人的颅骨以防止移动，从而也定义了伽玛射线可以对准靶区的立体定向空间。
定位和剂量学方面的进展被整合到最的新型的被称为（瑞典斯德哥尔摩ElektaInstrumentsAB公司生产的）伽玛刀（GK）的设备中。在最初的U型和B型基础上进行改进，C型能自动摆位，Perfexion型GK取消了需要手动更换的外部准直仪头盔。进一步治疗计划软件的改进促进了轮廓勾画、剂量规划和治疗实施。
尽管取得了这些进展，但使用立体定向Leskell G框架固定有其缺陷。固定钉可能带来不舒服，并发症也有报道，包括感染、插入部位的持续疼痛。如果引入延期治疗（delays are introduced），安排有框架治疗的过程可能会很麻烦（aborious）。最后，框架的侵袭性通常会阻碍多次分割（multifraction）的治疗。
ICON是伽玛刀的最新型号。它已经在8月得到美国食品和药物管理局批准。ICON型伽玛刀包含一个机载的锥形束计算机断层扫描(CBCT)机和红外线分割治疗中移动管理系统(IFMM)。这两个附加装置能而不需要侵袭性的框架，将热塑性面罩用于固定。成像和剂量计划可以提前完成，治疗可以流线型化（steamlined），而且面罩适用于进行多次分割的伽玛刀放射外科治疗(GKRS)。分割伽玛刀放射外科治疗(GKRS)的适应证和患者选择，随着我们集体使用这项新的技术获得更多的经验而逐渐演变。
在这篇文章中，我们描述在我们医院使用ICON型伽玛刀进行无框架伽玛刀放射外科(GKRS)连续治疗100例患者的早期的经验、过程、技术细节和短期结果。
所有的病人最初就诊时都提供了书面同意，并被登纳入医院伦理委员会当时批准的前瞻性观察试验中。
本研究中所包括的是在4月至2月接受无框架伽玛刀放射外科(GKRS)治疗的患者。在我们医院，病人选择进行伽玛刀放射外科(GKRS)通常需经过包括神经外科医生，放射肿瘤科医生和神经肿瘤科医生参加的多学科讨论。除了下列临床情况外，可向病人提供无框架的伽玛刀放射外科(GKRS)治疗。(1) < 1 cm转移灶及/或在如脑干或运动/感觉皮层等有重要功能的区域；(2)例如三叉神经痛\特发性震颤\或强迫症等，需要大于21Gy的处方剂量治疗的疾病；(3)经过医生的全面评估，不能在热塑性面罩内可靠地保持静止的患者。
对我们考虑分为3到5次分割进行分割伽玛刀放射外科治疗的患者包括，但是不仅限于这些，的脑大转移瘤或脑转移瘤腔>2.5-3厘米，靠近耳蜗的前庭神经鞘瘤(VS)，以前接受过放射照射的复发性胶质瘤患者。经多学科团队讨论做出决定。
偶尔地，第一次分割采用头架治疗，后续采用无框架分割治疗。这种情况最常发生在患者有两侧敏感区域的转移瘤，以及不适合单次分割的较大的病灶。当照射小的病灶时，有框架的分割可保证最大程度的固定，而后续的分割照射较大的靶区。最后，我们在极少数情况下，如预期头架和伽玛刀装置之间会有碰撞，且不能用改变伽玛刀角来消除时，使用面罩治疗。
所有用于无框架GKRS治疗剂量计划的磁共振成像(MRI)是1毫米，薄层，容积性，轴向图像采集，向下到C3椎体。我们对脑转移瘤使用T1对比增强图像，对前庭神经鞘瘤、复发神经胶质瘤和脑膜瘤使用T1对比增强和T2平扫图像。动静脉畸形的患者也会使用数字减影血管造影和磁共振血管造影成像来定位。
一般来说，我们对于脑转移瘤、多发性胶质母细胞瘤(GBMs)和切除术后的脑膜瘤患者，在GKRS治疗的当天，或2 - 3天前采集磁共振图像。对于生长缓慢的肿瘤，如前庭神经鞘瘤（VS）或脑膜瘤，我们偶尔会用2 - 3周内获得的磁共振成像进行预计划。
将MRI图像导入GammaPlan，定义头皮边界。根据临床情况，放射肿瘤科医生或神经外科医生首先勾画出靶区，并放置初始的靶点。我们使用正向和逆项计划设计，达到剂量分布的最优化。放射肿瘤科医生和神经外科医生均参与验证和批准最终的计划。
剂量计划完成后，我们陪同病人到ICON伽玛刀机房，在那里我们播放患者选择的音乐，以减少焦虑和改善患者的体验。我们使可塑性硬化的枕头变软，然后在头枕上将其塑型。病人被要求尽可能地躺下，尽量在Y轴向上抬高治疗床（as farupthe couch in the Y-axis as possible），肩膀靠近或接触到伽玛刀支架的边缘，以确保肩膀保持在CBCT的扫描野内。病人的的头部舒舒服服地枕在硬化了的枕头上。
为了方便病人在多次分割治疗中重新定位，我们在调整治疗床的舒适度后，记录下治疗床的高度(Z轴)。我们也在枕头的顶部做一个凹痕来表示(Y轴)的上/下位置，并在枕头的每一边的耳廓水平画一条线。
病人舒服地仰卧着，我们然后用加热的热塑性面罩蒙住病人的脸塑型，指示他们可略微张开嘴巴，以便呼吸顺畅。我们把面罩在鼻孔周围的的边缘折返，以防止硬化之后边缘尖锐引起不适。轻轻按压下巴和前额，以保持面罩的舒适度(图1)。
我们配署好IFMM（红外线分割治疗中移动管理系统）相机，并在病人的鼻子上放置圆形反射标记，以进行实时的移动监测。
一旦病人被固定，放下CBCT臂进入位置，执行基准CBCT扫描。最初我们使用能量为90 kVp, CT剂量指数(CTDI)为6.3 mGy。但最近，我们发现2.5 mGy的CTDI具有更具可比性的用于配准的的图像质量。这个参考CBCT定义了基线立体定向空间，类似于常规直线加速器上的模拟CT。使用Gamma Plan的配准算法，参照CBCT在定位MRI上进行配准。一旦MRI-CBCT完成配准，会重新计算剂量分布以适应新的病人的几何图形。我们审查新的剂量分布，如果剂量计划中靶区或危及器官有明显的剂量差异，会进行修改。这些修改可以包括改变靶点位置、权重、增加/移除扇区阻塞，或者增加/移除整个靶点。在此期间，面罩在病人脸上变硬。
一旦新的剂量分布获得批准，就使用CTDI为2.5 mGy进行第二次CBCT扫描预治疗定位。与参考CBCT配准。移动通常很小，因为病人没有在治疗床上移动。再次审查新的适应的三维分布和回顾剂量-体积直方图，如果满意，实施治疗。后续的多次分割治疗只需要进行预治疗的CBCT定位。如果病人由于面罩收缩再也不能在后续分割治疗中感到舒服，有时，必须制作一个新的面罩。然后进行一个新的参考CBCT扫描然后再进行预治疗CBCT定位扫描，即可治疗病人。有时，我们会进行单次的CBCT定位，就像之前面罩时所作的那样。
使用IFMM进行分割治疗中的监测，在治疗过程中鼻尖可以移动1.5至3mm。偏差超出阈值> 30秒，则自动中止辐射传输，恢复治疗前需要重复进行CBCT扫描。
患者治疗期间(1-5次分割)，每天由放射肿瘤科医生和专科护士观察，并在治疗完成后1天致电评估副作用。治疗后,病人取决于临床情况定期接受体格检查和诊断性影像学检查。脑转移瘤患者，如果他们一般表现状况良好，通常每2到3个月就要进行一次磁共振检查。这里显示的是局部复发的粗算比率，但是由于随访时间短，没有进行局部控制率的精算计算。毒性反应按不良事件术语标准第5版（the CommonTerminology Criteria for Adverse Events version 5）分级，并经过细致的病史回顾，包括成像间隔，入院记录，和药物的变化。除非有其他原因的明确证据，或疾病进展的证明，，否则毒性反应归因于伽玛刀放射外科（GKRS）治疗所引起。
100例患者在研究时间为4月至2月期间接受无框架GKRS治疗。病人和肿瘤特征见表1。治疗细节见表2和表3。
中位年龄为67岁。56名患者接受了决定性治疗，21例为术后治疗，23例因以前手术后的复发接受补救性GKRS治疗。19例患者以往接受过SRS治疗。42例(42%)共96处脑转移瘤中，76处为完整，19例处为术后瘤腔的治疗。最常见的原发性恶性转移瘤为非小细胞肺癌(18例，43%)，其次是乳腺癌(5例，12%)和黑色素瘤(3例，7%)。2例患者为小细胞肺癌(分别为1处转移瘤，5处转移瘤)。其他恶性肿瘤包括结肠癌，前列腺癌，胰腺癌，腹膜癌，甲状腺癌，尿路上皮癌，食管癌，肾细胞癌，间皮瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤。
最常见的非转移性病变是脑膜瘤（26例），前庭神经鞘瘤(16例)，高级别胶质瘤(7 例GBM, 1例间变性星形细胞瘤，1例高级别胶质瘤，未详作说明)。其他组织学类型包括室管膜瘤3例，动静脉畸形(AVM)1例(以25Gy/5次分割治疗)，1例血管周细胞瘤(25Gy/5次分割)，1例中枢神经系统(CNS)淋巴瘤(25 Gy/5次分割)，1例神经鞘瘤 (25 Gy/5次分割)，和1例脑动脉瘤(25Gy/5次分割)。
50%的患者接受了单次分割治疗，19%的患者接受三次分割治疗，31%的患者接受5次分割治疗。
室管膜瘤和高级别胶质瘤都接受过以前的手术。仅2例转移瘤患者接受过先前的全脑放疗(WBRT)。12例室管膜瘤和高级别神经胶质瘤患者接受过部分脑部放射治疗，剂量在54到60Gy。1例曾因同一治疗的脑膜瘤病灶接受过52.5 Gy/29次的照射。4例脑转移瘤和1例中枢神经系统淋巴瘤患者接受GKRS治疗后有接受挽救性全脑放疗（WBRT）。上次GKRS治疗和抢救性WBRT之间的平均时间为147 天(范围63-262 天)。中位治疗时间为17.7分钟(范围5.8-61.7分钟)。
13例患者共14处病变接受重复GKRS治疗。其中13处病灶50%等剂量线完全重叠，1处病灶>有50%重叠。7处转移瘤，3脑膜瘤，1例室管膜瘤，1例血管周细胞瘤，1例动静脉畸形, 1例多形性胶质母细胞瘤（GBM）。14处病灶中有3处以前是接受过多次SRS治疗。一例脑膜瘤在和分别接受了14 Gy/1次和14 Gy/1次的伽玛刀治疗。我们在对该病灶使用14 Gy/1次治疗。一例血管外皮细胞瘤在1997年使用直线加速器，以65%的等剂量线，接受过18.75 Gy/1次治疗。随后在使用伽玛刀，40%等剂量线，14 Gy/1次治疗，在用50%的等剂量线，14 Gy/1次伽玛刀治疗。我们在使用25Gy / 5次分割重新治疗这个病变。最后，一例动静脉畸形（AVM）在1999年使用伽玛刀进行18 Gy/1次治疗，后来在使用伽玛刀15 Gy/1次治疗。我们在以25Gy/5次分割重新治疗了这个AVM。所有其他病变仅进行一次再治疗，在本研究系列中，所有再次GKRS治疗的剂量都以50%等剂量线处方。有关这些再治疗的详情详见表2。
首次预治疗CBCT的初始偏移量很小，因为病人在热塑性面罩中保持不动。对于多次分割方案，后续的CBCT扫描在立体定向空间的配准上有些许较大的移位变化。31例患者有1次以上的CBCT定位(不包括第一天的参考CBCT)。我们没有关于重复CBCT原因的数据，但这些通常包括在IFMM上移动大于1.5 -3mm超过30秒，患者要求休息，或患者不能耐受治疗摆位。CBCT数据见表4。
50名患者完成GKRS治疗后，在我们的记录中，进行了MRI随访。中位随访时间为104,16天。9例转移瘤患者和7例高级别胶质瘤，发现16例有局部复发(图2)。GKRS和复发之间粗略的平均时间为120天(范围85-314天)。19例患者有可归因于GKRS或联合手术及术后GKRS治疗的潜在的副作用。8例患者出现1级疲劳，1例G1级恶心，4例G1/2级头痛，3例G1/2级癫痫发作，1例G2级健忘，2例G2级肌肉无力，1例G3级肌肉无力，1例G3级脑水肿，1例G4级颅内出血和G4级脑炎。
据我们所知，这是第一份使用ICON型伽玛刀进行无框架伽玛刀放射外科（GKRS）治疗大型患者人数的详细报告。根据我们的经验，随着ICON型伽玛刀的出现，我们发现了两个主要的改进:(1)改进了工作流和(2)越来越多数量的病人因为分割，有资格接受伽玛刀治疗。
在ICON 型出现之前，伽玛刀放射外科（GKRS）治疗步骤通常在一清早从神经外科医生安装固定立体定向头架时开始。患者戴着头架接受MRI和/或CT成像，等待病灶轮廓和剂量计划完成，然后接受治疗。这个过程中意想不到的干扰，可能会导致严重的延迟。病人迟到,神经外科紧急情况，MRI无法使用，或在头架安装期间出现任何并发症，都可能会导致病人、MRI检查和伽玛刀治疗出现延误。在某些情况下，病人可能需要戴着侵袭性的头架等待比预期要长得多的时间。
为了改进这一工作流程，一些中心在治疗步骤开始前几天采集无框架的诊断性MRI。从而能预先剂量计划和开始更可预测的工作流程。没有必要在治疗当天拿着MRI的定位框板（hold an MRI slot），只需要戴着头架进行CT扫描。然后将CT与预先剂量计划的MRI融合，并在继续进行之前，检查轮廓线以确保准确性。
使用无框架ICON 伽玛刀放射外科（GKRS）治疗时，患者可以选择在治疗前或治疗当天进行MRI检查，工作流程无明显变化。如果一个病人迟到，当另一个病人正在接受扫描时，他们可以舒适地等待轮到下一个成像。当我们不再需要协调神经外科的时间来安装头架时，安排预约就很容易。患有缓慢生长的良性肿瘤的病人就诊时已经在合理的时间框架内(如2-3周)进行了充分的MRI检查，可以安排在第二天进行伽玛刀治疗。有了这种时间安排上的灵活性，我们注意到伽玛刀的工作流得到了改进，病人的便利性和舒适性也得到了提高。
接受单次分割放射外科治疗的大肿瘤患者，已知有较高的放射性坏死的风险。因此，剂量一般会减少，而这会降低肿瘤的控制。以多个较小剂量的方式实施伽玛刀治疗，随着正常组织比肿瘤细胞DNA修复的增加，利用到分割的放射生物学益处。在靠近如脑干、视觉通路、耳蜗等重要关键器官时，这样做特别有价值。当以5次分割治疗时，更容易达到分割的耳蜗剂量约束，最近报道的5次分割治疗前庭神经鞘瘤的肿瘤控制率是极好的。同样，我们能够在非常接近视神经通路的情况下进行治疗，同时保持5次分割22.5 Gy的耐受性，这通常比单次分割8 Gy更容易实现。包括大的转移瘤、脑膜瘤、前庭神经鞘瘤、复发性胶质瘤和切除术后瘤腔等大病灶患者，现在可使用分割3到5次的伽玛刀治疗进行治疗。这些病人能从分割的放射生物学优势，以及伽玛刀放射外科设备的剂量精度中获益。
在分割治疗过程中，每次定位CBCT都要同第一次的立体定向CBCT配准，校正小的水平位移。因为没有6个自由度的治疗床，旋转位移无法校正。GammaPlan剂量计划软件在每次分割前根据新的几何图形计算出一个新的剂量分布，需要检查，必要时要调整靶点。因为当192束射线束聚焦在等中心点时，围绕一个球形靶区，有对小的旋转的系统的稳健性，大多数时候，差异很小。
我们已经注意到使用这种方法适合伽玛刀放射外科治疗的患者人数的增加。此外,如果不能达到危及器官的剂量约束，单次分割治疗可以很容易地在剂量计划时被转换成多次分割。
(瑞典斯德哥尔摩，ElektaInstrument AB生产的)Extend系统是另一种基于真空辅助口腔咬件的非侵袭性重复固定的装置。这项技术在我们的中心没有开展，但构成了在ICON伽玛刀出现之前的另一个无框架伽玛刀放射外科（GKRS）的解决方案，有资格进行ICON 伽玛刀放射外科分割治疗的患者，也是Extend系统治疗的潜在候选者。
报道中，伽玛刀放射外科（GKRS）的并发症的形式包括固定钉部位的感染、瘢痕、麻木和疼痛。这些都可以通过注意固定钉插入的位置，和局部麻醉剂，以尽量减少，但无法完全避免。热塑性面罩是一种非侵袭性固定装置，不需要麻醉药注射，无皮肤穿透的固定。比较头架和面罩两组患者体验的随机性研究不太可能完成。然而,半结构式访谈（semistructured interviews）和问卷调查揭示与使用面罩相关的焦虑和疼痛的发生率较低。
在立体定向空间的病人固定是影响治疗准确性的一个重要因素。使用刚性框架，假设病人的头部相对于框架是固定的，从而定义出立体定向空间。偶尔,头架会发生，虽然这是非常罕见的。在其他方面，治疗时LeskellG型头架一直保持亚毫米摆位精度，位移低至0.03毫米。
ICON型伽玛刀使用CBCT，定义立体定向空间，用热塑性口罩固定病人，并确保他们保持在立体定向空间，使用红外摄像机(IFMM系统)实时监测。已经证明，CBCT装置机械稳定性本身持续数月是亚毫米级的。对预计划MRI和预治疗CBCTs，按序进行配准，有信心只产生亚毫米级的偏差。IFMM监测热塑性面模的分割治疗中的移动稳定性。通过0.1毫米，精度频率为20赫兹，追踪患者鼻尖。如果移动超过预先指定的阈值，30秒以上，中断治疗，重新开始前前需要进行新的CBCT扫描。鼻尖移动作为头部几何形状变化的替代，可能潜在改变靶区或危及器官的剂量受照情况。我们选择基于面罩的治疗时，对大多数患者通常使用3毫米的鼻尖阈值。早期数据显示，颅内靶区移动平均50%约为鼻尖的移动。在我们的经验中，当病人的脖子向后或向前倾斜时，最常见的是这个移动是旋转的。微小的未校正的旋转变化已被证明对其他放射外科设备(非伽玛刀）的剂量影响很少，只要它们保持< 0.5度，也是与考虑到缺乏6个自由度的治疗床所带来的小的不确定性相关的。但是，当需要额外精度进行治疗时，我们确实选择了基于头架的方法。
结论
我们以迄今为止一个大的队列报告使用ICON型伽玛刀进行无框架伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的病人，肿瘤和治疗的特点。我们发现因为可以分割治疗和使用非侵袭性固定，能改进工作流程和使有资格接受GKRS治疗的患者人数更多。期待未来的研究能提供更长时间的随访的有价值的临床结果和数据，以进一步了解脑部大分割的放射生物学。
