文章来源：中华神经科杂志, ,50(01): 59-63
作者：赵然 卢宏
帕金森病(Parkinson′s disease)是一种常见于中老年人的神经系统变性疾病，临床上以黑质多巴胺能神经元大量变性丢失所致静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍等运动症状为主要特征。随着研究的深入，学者们发现除运动症状外，非运动症状也是帕金森病常见和重要的临床征象，甚至可以先于运动症状而发生。Braak等[]提出的帕金森病发病的6个病理阶段，即Braak分期，对进一步认识帕金森病非运动症状的发生具有重要意义。
直立性低血压(orthostatic hypotension，OH)是帕金森病最常见的非运动症状之一，是疾病进展与抗帕金森病药物综合作用的结果[,,,,,]。OH的出现不仅会进一步影响患者生活质量，甚至可能出现跌倒，造成头部创伤、髋部骨折等严重的后果。此外，OH还是公认的心脑血管事件的危险因素[,]，与认知功能下降也有一定关系[]，故其早期诊断和治疗至关重要。我们就目前国内外现有的研究成果综述如下。
一、流行病学
目前尚无关于帕金森病患者OH发生率的大型流行病学调查。国外相关报道已有很多，所得出的结论差异很大，从9.6%～64.9%不等[,]，多数学者认为其发生率为30%～40%[,,]。一项最新的荟萃分析显示帕金森病患者OH的平均发生率为30.1%[]。国内相关研究较少，胡晓等[]的研究显示帕金森病患者OH发生率为34.55%。
二、相关危险因素
帕金森病患者OH的发生与性别、年龄、病程、病情严重程度、疾病特点、既往疾病史和用药史及抗帕金森病药物的使用等因素有关[,,,,,]。近期，Ha等[]发现坐位较大的脉压值也是预测帕金森病组症状性OH的一个重要指标，较大的血压波动提示患者有严重的压力感受性反射障碍，更易引起靶器官受损。这在之前从未被报道过，也应引起重视。
Szewczyk-Krolikowski等[]对490例帕金森病患者和176名健康对照者进行了分析，结果显示男性患者较女性患者更易发生OH。随着年龄的增长，血压调节机制逐渐退化和受损，OH的发病率也逐年增加。有研究显示年龄>68岁是帕金森病患者发生OH的独立危险因素[]。
关于帕金森病患者OH的发生与病程及病情严重程度关系的研究较少，多认为OH更易发生于疾病晚期病情较重的患者，但一些罕见的病例表明自主神经功能障碍可以发生在运动症状之前[,]，如近期Milazzo等[]报道了1例OH比运动症状早发3年的病例。对帕金森病患者数据回顾性分析显示，大约65%患者的OH发生在疾病的早期[]。胡晓等[]及Jost和Augustis[]则发现帕金森病患者OH的严重程度与病程、病情严重程度无关。帕金森病的病理改变在Braak分期的一、二期已累及自主神经系统，表明OH可发生于运动症状之前。但由于早期自主神经系统损害并不十分严重，只有极少部分患者出现临床症状，且较为轻微。随着疾病的进展，自主神经系统损伤逐渐加重，表现出OH症状的患者逐渐增多，且症状相对严重，这时才逐渐引起患者本人及临床医生的关注，故而给人一种OH多发生于疾病晚期病情较重患者的假象。
帕金森病的疾病特点对OH的发生也有一定的影响，研究显示自主神经功能障碍症状，尤其是OH，在以肌强直为主的帕金森病较以震颤为主的帕金森病中更为常见[,]。
既往疾病越多，用药史也就相对越复杂，诱发OH的可能性也就越大。一些常见的慢性疾病，如糖尿病、原发性高血压病、充血性心力衰竭等与OH的发生有一定的关系[]。一项纳入了342名75岁以上人群的观察性研究发现，OH的发病率在服用0、1、2和3种及3种以上药物的人群中分别为35%、58%、60%和65%[]。Perez-Lloret等[]的研究发现复方用药(服用大于5种药物)与OH的发生显著相关。高风险药物包括降压药、利尿剂、α-受体阻滞剂、抗帕金森病药、抗抑郁药或抗精神病药、治疗前列腺癌的药物等[,]。
抗帕金森病药物会诱发OH早有报道，多项研究显示左旋多巴和多巴胺受体激动剂会增加OH风险，且与剂量呈正相关[,,]；Perez-Lloret等[]发现金刚烷胺与OH的发生显著相关，而恩他卡朋可降低OH的发生风险；另有研究显示单胺氧化酶抑制剂(如司来吉兰)也会增加OH的风险[]。
三、发病机制
多项研究显示帕金森病患者OH的发生与心脏内外去交感神经支配、压力反射器功能障碍及抗帕金森病药物的使用等因素有关[,,,,,]。
根据Braak分期，帕金森病的病理改变在一、二期即可累及延髓迷走神经背核、脊髓灰质(特别是自主神经中枢)、周围自主神经系统等部位。随着疾病的进展，累及的部位更为广泛[]。这些病变破坏了压力感受器反射弧的完整，使周围血管张力不能随体位改变而变化，故而出现OH。
心血管压力反射通路由交感神经通路[节后纤维释放去甲肾上腺素(noradrenaline，NE)]与副交感(迷走)神经通路共同组成。正常情况下，由坐位转为立位时，动脉血压降低，压力感受器传入冲动减少，使迷走张力降低，交感紧张加强，于是心率加快，心输出量增加，外周血管阻力增高，血压回升。帕金森病患者由于交感神经节后去神经支配[]，导致NE能通路受损，转换体位时不能有效地调节血压，故而出现血压的下降。近年来，随着神经影像学、神经药理学的发展，多项研究已证实帕金森病患者存在心脏内外去交感神经支配。18F-多巴胺PET扫描及心脏131I-间碘苯甲胍(131I-MIBG)扫描提示帕金森病＋OH患者存在心脏去交感支配现象[,]。此外，帕金森病＋OH患者血浆的NE平均水平比不伴发OH的帕金森病患者要低[,]。另有研究显示帕金森病＋OH患者的肾脏交感神经支配减少[]，导致肾脏排钠排水增多，从而使机体对血容量降低的敏感度增高。
引起OH原因很多，可分为神经源性OH和非神经源性OH，帕金森病患者的OH一般是神经源性的。为了判断OH是否是神经源性的，可通过瓦尔萨尔瓦试验(Valsalva maneuver)进行鉴别[]。帕金森病＋OH患者在试验中血压逐渐下降，试验后也没有显著升高阶段，提示患者压力反射器对交感刺激反应障碍[]。同时，心率增快不多及试验中阶段Ⅱ收缩压下降还表明了心迷走-压力感受性反射障碍[]。
在心血管去交感神经支配和压力感受器反射障碍的前提下，抗帕金森病药可通过不同的途径引起血压下降。左旋多巴及多巴胺受体激动剂在中枢通过减少交感神经末梢NE的释放，在外周通过诱导肠系膜和肾脏血管的舒张，降低血管紧张素的活性来降低血压；多巴胺的代谢产物可通过取代神经末梢释放的NE，减少肾素和醛固酮的释放引起血压下降；此外，多巴胺还可通过特殊的多巴胺能受体减少神经末梢儿茶酚胺的释放[]。金刚烷胺和司来吉兰也可诱发OH[,]，但作用机制尚不十分清楚。
除OH外，帕金森病患者还可出现餐后低血压(postprandial hypotension，PPH)及卧位高血压(supine hypertension，SH)。PPH的发生率较高，餐后内脏肠系膜的容积可增加200%～300%，导致血液淤滞于内脏，有效循环血量减少，出现PPH，故鼓励患者少食多餐，以减少PPH的发生[]。约45%的新发帕金森病患者患有SH[]，SH多发生在傍晚和夜间，且往往不会出现任何临床症状，夜间高血压增加了心脑血管事件的发生风险，平卧时血压水平在150/90 mm Hg (1 mmHg＝0.133 kPa)以上的SH患者，更容易引起如左心室肥厚、充血性心力衰竭、心房颤动、慢性肾衰竭等[]。SH与OH有着密切的联系，帕金森病＋OH患者更易出现SH，且SH的程度与OH的程度呈正相关[]；另一方面，夜间SH可能会诱发肾脏排钠增加，从而导致日间血容量相对不足，进一步加重OH[]。SH的发生机制尚不清楚，一般认为与压力感受器反射灵敏度下降、餐后交感神经反应不足及餐后胰岛素、生长抑素或血管活性肠肽等体液因素改变等有关[]。Umehara等[]发现既往患有高血压病及强直型的帕金森病患者更易出现SH。此外，SH的发生还可能与治疗帕金森病患者OH的药物有关，收缩血管的药物，如氟氢可的松或屈昔多巴，尤其可能会加剧SH[]。
四、临床表现
帕金森病患者OH的症状多于坐起或站立时出现，平卧位可缓解，常见的临床表现包括头晕、头懵、视物不清、看到黑色的斑点、全身乏力、易疲劳、后颈部及肩部"晾衣架"样疼痛、站立不稳、跌倒，甚至出现短暂的意识丧失[,,,,]。长期的OH还与卒中、认知能力下降和病死率增加有关[]。OH的症状主要是由于大脑及视网膜灌注不足引起[]，后颈部及肩部的疼痛可能与大的颈部肌肉的缺血有关[]。Oh等[]的研究显示OH引起的血流动力学变化可能与帕金森病患者脑内白质高信号改变有关，而白质的损伤往往与认知功能下降有关。严重的OH患者易反复发生跌倒，这会造成头部创伤、髋部骨折及由此引发的其他并发症，如骨折后长期卧床导致的肺部感染、下肢静脉血栓等。
五、诊断标准及诊断
OH的诊断标准通常采用美国自主神经科学学会(AAS)和美国神经病学会(AAN)1996年诊断标准：即从卧位转为立位(或倾斜试验60 °时)3 min，收缩压下降≥20 mmHg和(或)舒张压下降≥10 mmHg，伴或不伴各种低灌注症状的临床综合征[]。此外，有些患者还会经历OH变体，包括初始OH和延迟OH。初始OH是指站立15 s内出现的一个暂时性的血压下降，即收缩压下降≥40 mmHg和(或)舒张压下降≥20 mmHg[,,]，血压通常在1 min内恢复正常，它是由于站立时腿部肌肉强烈收缩导致血管阻力与心输出量不匹配造成的[]；延迟OH是指OH发生在站立3 min后[,,]，收缩压下降≥20 mmHg和(或)舒张压下降≥10 mmHg。有研究[]显示15%的症状性OH患者血压下降发生在3～10 min，39%发生在10 min后。另有研究[]显示症状出现的时间平均为8.6 min。由于OH多具有隐匿性，故其诊断主要依赖于血压测量，临床工作的重点是把握好血压测量的时机对高危患者进行筛查。具体测量方法：受检者于平卧位安静休息至少5 min，选取右侧肱动脉进行血压测量，即为卧位血压。然后由卧位转为立位，测量3 min时的血压，即为立位血压。同时记录卧立位心率，测量血压时避开餐后2 h，以免与餐后低血压混淆。OH的严重程度可用姿势改变后收缩压的最大下降值来评估。
六、鉴别诊断
引起OH的原因很多，包括有效循环血量减少、心血管反应性降低、自主神经功能障碍、舒血管因子的释放增多等[]。帕金森病患者的OH一般是神经源性的，可通过瓦尔萨尔瓦试验判断OH是否为神经源性的，帕金森病＋OH患者在阶段Ⅳ血压升高值会降低，在排除了内分泌代谢疾病、心血管系统疾病、慢性消耗性疾病、血容量不足、医源性等继发性因素所导致的OH，则可明确诊断神经源性OH[]。
由神经病变引起OH的常见原因见[]。
Ha等[]的研究及PRIAMO研究[]显示OH的发生率为：路易体痴呆(DLB)<帕金森病<多系统萎缩(MSA)，OH可发生于帕金森病早期或晚期，症状相对轻微[,,]，DLB的OH症状相对较重，OH多发生于MSA早期，且症状严重。在临床工作中，具有突出OH症状的帕金森病患者应考虑其他诊断，如帕金森型MSA(MSA-P)，MSA的特征性症状即是OH；大多数橄榄脑桥小脑萎缩患者没有OH，有小脑涉及的慢性OH需高度怀疑小脑型MSA(MSA-C)[]。
急性发作的OH应首先考虑吉兰-巴雷综合征，其他原因，如肉毒中毒、卟啉症或其他原因导致的中毒等并不常见[]。慢性OH较急性OH更为常见，最常见的是年老引起的OH，没有中枢神经系统参与的慢性OH大多由糖尿病引起，不太常见的原因包括淀粉样变、单发或遗传性、自身免疫性、副肿瘤等造成的自主神经病变[]。
七、治疗
帕金森病患者OH的治疗目的是减少症状、改善生活质量和防止并发症[]。治疗目标是立位收缩压>80 mmHg，且卧位收缩压<180 mmHg[,]。治疗措施包括患者的教育、一般措施(非药物治疗)及药物治疗3个方面[,,]。
在对帕金森病＋OH患者进行治疗之前，应首先对患者直立性不耐受程度进行评估([])，如果评级为Ⅰ级，则无需药物治疗，而如果评级达到Ⅲ级和Ⅳ级，则应该接受进一步的治疗[]。若OH是由抗帕金森病药物引起的，可减量使用，或停服该药而改用其他对血压影响相对较小的抗帕金森病药物。
(一)患者的教育
患者的教育至关重要：首先应使患者认识到自身患有OH；其次要告知患者日常生活中的注意事项；最后要教会患者快速改善OH的措施。
(二)一般措施
一般措施包括水和盐的摄入，腹带、弹力袜加压，对抗动作及抬高床头。饮水和增加盐的摄入量有助于增加血容量以维持立位血压，一次快速摄入500 ml水可使收缩压平均增加>40 mmHg[,]，水的每日推荐摄入量是1.5～2.0 L，钠盐是6～10 g[,,]。弹力袜加压治疗的基本原理是减少下肢静脉瘀血，促进静脉回流及增加心输出量[]，弹力袜包括及膝、及大腿和全长3种，但因其穿着困难且不适感较强，故一般首选腹带加压。患者还可以通过用脚趾站立，双腿交叉、挤压等使肌肉收缩的动作来使血管收缩以提高血压[]。帕金森病＋OH患者多合并有SH，这些患者应避免平卧，夜间睡觉时将床头抬高约10 cm，白天抬高30 °，以减轻SH对脑血管的影响[,]。
(三)药物治疗
1．氟氢可的松(fludrocortisone)：
是一种合成的糖皮质激素，可通过扩大血容量和增加α-肾上腺素受体的敏感性来提高站位的收缩压和舒张压；推荐剂量为0.1～0.2 mg/d；高剂量可能会增加肾上腺轴抑制的风险，主要的并发症是低钾血症和SH；有充血性心力衰竭或慢性肾功能衰竭的患者不推荐使用[,,]。
2．米多君(midodrine)：
是得到美国食品药品管理局(FDA)批准的两个抗低血压药物之一，目前仍是首选药物；是外周α-1肾上腺素能受体激动剂，对静脉和动脉都有收缩作用，服用1 h后起效；推荐剂量为10 mg，每日3次；主要不良反应为SH，其他可能的不良反应包括毛发竖立、瘙痒和尿潴留；睡前4 h禁服[,,]。
3．屈昔多巴(droxidopa)：
该药于被FDA批准用于治疗OH；是一种合成的口服NE前体药物，通过多巴脱羧酸酶转化为NE；美国FDA推荐的剂量为100 mg，每日3次，作用时间为6～8 h；该药耐受性良好，引起夜间SH的风险相对较低[,,]。
4．吡斯的明(pyridostigmine)：
是一种胆碱酯酶抑制剂，通过延迟分解乙酰胆碱增加交感神经节的传导；推荐剂量为60 mg，每日3次；不良反应包括频发的腹部绞痛、恶心和呕吐；升压作用温和，不能有效缓解严重的OH[,,]。
5．多潘立酮(domperidone)：
是一种外周多巴胺D2受体拮抗药，可以用于治疗多巴胺受体激动剂引起的急性OH；推荐剂量为10 mg，每日3次；心脏病患者禁用[]。
6．育亨宾(yohimbine)：
是一种α-2肾上腺素受体拮抗药，中枢性地激活交感神经系统的应答，促进NE的释放；推荐剂量是5.4～10.8 mg，每日3次；不良反应包括易怒、焦虑及高血压；安全性有待于进一步研究[]。
八、小结
OH是帕金森病最常见的非运动症状之一，发生率较高，受多种因素的影响。它是疾病进展与抗帕金森病药物综合作用的结果，可出现从头晕到意识丧失等不同严重程度的临床表现，在临床工作中应把握好血压测量时机对高危患者进行筛查，且需注意与其他原因引起的OH鉴别。治疗措施包括患者的教育、一般措施和药物治疗。建议有条件的患者行24 h动态血压监测以了解血压波动情况。
参考文献略
